Suun kautta annetun letermoviirin turvallisuusarvio vauvoilla, joilla on oireinen synnynnäinen sytomegalovirus

Tämä on vaiheen 1 yksihaarainen avoin tutkimus letermoviirista vastasyntyneillä, joilla on oireinen synnynnäinen sytomegalovirustauti (CMV). Mukaan tulee kaksi ryhmää. Ryhmässä 1 on neljä henkilöä. Kun dokumentaatio on sisällytetty tutkimukseen ja allekirjoitettu tietoinen suostumus, ryhmän 1 koehenkilöt saavat yhden annoksen oraalista letermoviiria (tutkimuspäivä 0) annosalueita käyttäen. Täydellinen farmakokinetiikka (PK) -profiili saadaan sitten seuraavan 24 tunnin aikana, ja verinäytteet lähetetään välittömästi Alabaman yliopiston Birminghamin (UAB) farmakokinetiikkalaboratorioon ja käsitellään reaaliajassa. = 7 päivän kuluessa farmakokinetiikan (PK) tulokset toimitetaan tutkimuspaikalle. Jos käyrän alla oleva pinta-ala (AUC24) on = 100 000 ngxhr/ml (katso alaviite a taulukossa 1), koehenkilö aloittaa 14 päivän pituisen kerran vuorokaudessa suun kautta otettavan letermoviirihoidon samalla annoksella kuin tutkimuspäivänä 0. Tämä letermoviirihoidon kesto valittiin aiempien tässä populaatiossa tekemiemme havaintojen perusteella, että potilaat, joilla on oireinen synnynnäinen sytomegalovirussairaus (CMV), jotka saavuttavat viruksen suppression = 2,5 log 14. päivään mennessä valgansikloviirihoidon aikana ja säilyttävät sen sitten seuraavan 4 kuukauden ajan, ovat tilastollisesti todennäköisemmin parantunut kuulo kahden ensimmäisen elinvuoden aikana (22). Jos potilaan havaittu letermoviirialtistus on > 100 000 ngxhr/ml, kerran vuorokaudessa käytettävää suun kautta otettavaa letermoviiriannosta säädetään pienemmäksi 2,5 mg:n välein. Suun kautta otettava valgansikloviiri (16 mg/kg/annos kahdesti vuorokaudessa) aloitetaan ensimmäisen elinkuukauden aikana hoidon vakiona; valgansikloviirihoidon aloittaminen voi tapahtua samanaikaisesti 14 päivän letermoviirin hoitojakson kanssa tai ennen sen aloittamista (mutta sitä ei aloiteta ennen kuin farmakokineettiset (PK) näytteet on otettu letermoviirin kerta-annoksen jälkeen tutkimuspäivänä 0). Tämä on samanlainen kuin tehostamismenetelmä, jota on arvioitu ihmisen immuunikatoviruksen saaneiden potilaiden hoidossa (23-25). Päivää, jolloin 14 päivän letermovir-kurssi alkaa ryhmän 1 koehenkilöille, tunnetaan nimellä Study Day 1. Sarjaverinäytteitä otetaan tutkimuspäivinä 1, 5, 10 ja 14 turvallisuuskemian ja hematologian laboratorioita ja sytomegalovirus (CMV) -viruskuormia varten. Sytomegaloviruksen (CMV) viruskuormaa seurataan myös tutkimuspäivinä 21 ja 42 sytomegaloviruksen (CMV) toipumisen arvioimiseksi letermoviirihoidon lopettamisen jälkeen tutkimuspäivänä 14. Syljen ja virtsan viruskuormia seurataan myös näissä aikapisteissä. Sekä letermoviirin että gansikloviirin täydelliset farmakokinetiikkaprofiilit (PK) saadaan tutkimuspäivänä 10. Lisäksi tutkimuspäivinä 1, 5 ja 14 otetaan harvat farmakokinetiikkanäytteet (PK). Haittatapahtumat arvioidaan jokaisella tutkimuskäynnillä hoidon aikana sekä tutkimuspäivinä 21 ja 42 (4 viikkoa viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen). Tämän jälkeen koehenkilöt jatkavat oraalista valgansikloviirihoitoa rutiininomaisena kliinisenä hoitona, jotta kokonaishoito kestää 6 kuukautta. Sen jälkeen, kun neljä koehenkilöä on otettu mukaan ryhmään 1, turvallisuuden seurantakomitea (SMC) tarkistaa kaikki turvallisuus- ja farmakokineettiset tiedot. Jos pysäytyssääntöjä ei noudateta eikä muita turvallisuusongelmia tunnisteta, ryhmään 2 otetaan lisää koehenkilöitä. Ryhmän 2 koehenkilöt aloittavat 14 päivän pituisen kerran päivässä annettavan suun kautta otettavan letermoviirin taulukossa 1 lueteltuja annosalueita käyttäen. , samaan aikaan, kun suun kautta otettava valgansikloviiri (16 mg/kg/annos kahdesti vuorokaudessa) aloitetaan normaalina hoitona; Valgansikloviirihoidon aloittaminen voi tapahtua samanaikaisesti 14 päivän letermoviirihoidon kanssa tai ennen sen aloittamista. Jos ryhmän 1 koehenkilöiden havaittujen letermoviirialtistusten mediaani on alle 34 400 ngxhr/ml (tai yli 100 000 ngxhr/ml), ryhmään 2 merkityt koehenkilöt saavat kerran päivässä suun kautta otettavaa letermoviiria annoksella, joka on säädetty ylöspäin ( tai alaspäin) 2,5 mg:n välein. Päivää, jolloin 14 päivän letermovir-kurssi alkaa ryhmälle 2, tunnetaan nimellä tutkimuspäivä 1. Sarjaverinäytteitä otetaan tutkimuspäivinä 1, 5, 10 ja 14 turvallisuuskemian ja hematologian laboratorioita ja sytomegalovirus (CMV) -viruskuormia varten. Sytomegaloviruksen (CMV) viruskuormaa seurataan myös tutkimuspäivinä 21 ja 42 sytomegaloviruksen (CMV) toipumisen arvioimiseksi letermoviirihoidon lopettamisen jälkeen tutkimuspäivänä 14. Syljen ja virtsan viruskuormia seurataan myös näissä aikapisteissä. Sekä letermoviirin että gansikloviirin täydelliset farmakokinetiikkaprofiilit (PK) saadaan tutkimuspäivänä 10. Lisäksi tutkimuspäivinä 1, 5 ja 14 otetaan harvat farmakokinetiikkanäytteet (PK). Haittatapahtumat arvioidaan jokaisella tutkimuskäynnillä hoidon aikana sekä tutkimuspäivinä 21 ja 42 (4 viikkoa viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen). Tämän jälkeen koehenkilöt jatkavat oraalista valgansikloviirihoitoa rutiininomaisena kliinisenä hoitona, jotta kokonaishoito kestää 6 kuukautta. Ensisijaisena tavoitteena on määrittää systeeminen altistus (AUC24) letermoviirille suun kautta annettujen letermoviirirakeiden antamisen jälkeen imeväisille, joilla on oireinen synnynnäinen CMV-sairaus. toissijaiset tavoitteet ovat 1.) Letermoviirin muiden farmakokineettisten parametrien määrittäminen oraalisten letermoviirirakeiden antamisen jälkeen imeväisille, joilla on oireinen synnynnäinen CMV-sairaus; 2.) Arvioida letermovir-oraalisten rakeiden turvallisuutta imeväisille.