En sikkerhetsvurdering av oral letermovir hos spedbarn med symptomatisk medfødt cytomegalovirus

Dette er en fase 1 enkeltarms åpen studie av letermovir hos nyfødte med symptomatisk medfødt Cytomegalovirus (CMV) sykdom. Det vil være påmeldt to grupper. Gruppe 1 vil bestå av 4 fag. Etter inkludering av dokumentasjonsstudie og signering av informert samtykke, vil gruppe 1-personer motta én dose oral letermovir (studiedag 0), ved bruk av dosebåndene. En fullstendig farmakokinetisk (PK) profil vil da bli oppnådd i løpet av de neste 24 timene, og blodprøver vil umiddelbart bli sendt til University of Alabama i Birmingham (UAB) Pharmacokinetic Lab og behandlet i sanntid. Innen = 7 dager vil farmakokinetikk (PK) resultater bli formidlet til studiestedet. Hvis arealet under kurven (AUC24) er = 100 000 ngxhr/mL (se fotnote a i tabell 1), vil forsøkspersonen starte en 14-dagers kur med oral letermovir én gang daglig i samme dose som ble brukt på studiedag 0. Denne varigheten av letermovirbehandling ble valgt basert på vår tidligere observasjon i denne populasjonen at pasienter med symptomatisk medfødt cytomegalovirus (CMV) sykdom som oppnår viral undertrykkelse til = 2,5 log på dag 14 av valganciklovirbehandling og deretter opprettholder den i løpet av de neste 4 månedene er statistisk sett. mer sannsynlig å ha forbedret hørsel i løpet av de to første leveårene (22). Hvis den observerte letermovireksponeringen til forsøkspersonen er > 100 000 ngxhr/ml, vil den orale letermovirdosen én gang daglig som skal brukes, justeres ned i trinn på 2,5 mg. Oral valganciklovir (16 mg/kg/dose BID) vil begynne innen den første levemåneden, som standardbehandling; initiering av valganciklovir kan være samtidig med eller før initiering av 14-dagers kur med letermovir (men vil ikke starte før farmakokinetikkprøvene (PK) er tatt etter enkeltdosen av letermovir på studiedag 0). Dette ligner på intensiveringstilnærmingen som har blitt evaluert i behandlingen av pasienter infisert med humant immunsviktvirus (23-25). Dagen da det 14-dagers kurset med letermovir begynner for gruppe 1-fag vil bli kjent som studiedag 1. Serieblodprøver vil bli tatt på studiedager 1, 5, 10 og 14 for sikkerhetskjemi- og hematologilaboratorier og for virusmengder av cytomegalovirus (CMV). Cytomegalovirus (CMV) viral belastning vil også bli fulgt på studiedag 21 og 42 for å vurdere for tilbakefall i cytomegalovirus (CMV) etter avsluttet behandling med letermovir på studiedag 14. Spytt og urin viral belastning vil også bli fulgt på dette tidspunktet. Fulle farmakokinetikkprofiler (PK) for både letermovir og ganciclovir vil bli oppnådd på studiedag 10. I tillegg vil sparsom farmakokinetikk (PK) prøvetaking bli tatt på studiedag 1, 5 og 14. Bivirkninger vil bli vurdert ved hvert studiebesøk under behandlingen, og på studiedag 21 og 42 (4 uker etter siste studiemedikamentdose). Pasientene vil deretter fortsette på oral valganciklovir som rutinemessig klinisk behandling for å fullføre en forventet 6 måneders varighet av total behandling. Etter registrering av de 4 forsøkspersonene i gruppe 1, vil Safety Monitoring Committee (SMC) gjennomgå alle sikkerhets- og farmakokinetiske data. Hvis ingen stopperegler er oppfylt og ingen andre sikkerhetsproblemer er identifisert, vil flere forsøkspersoner bli registrert i gruppe 2. Forsøkspersoner i gruppe 2 vil starte en 14-dagers kur med oral letermovir én gang daglig, ved å bruke dosebåndene oppført i tabell 1 , samtidig som oral valganciklovir (16 mg/kg/dose BID) initieres som standardbehandling; initiering av valganciklovir kan være samtidig med eller før initiering av 14-dagers kur med letermovir. Hvis medianen av observerte letermovir-eksponeringer av forsøkspersoner i gruppe 1 er under 34 400 ngxhr/ml (eller over 100 000 ngxhr/mL), vil forsøkspersonene som er registrert i gruppe 2 få oral letermovir én gang daglig i en dose som er justert oppover ( eller nedover) i trinn på 2,5 mg. Dagen da det 14-dagers kurset med letermovir begynner for gruppe 2 vil bli kjent som studiedag 1. Serieblodprøver vil bli tatt på studiedager 1, 5, 10 og 14 for sikkerhetskjemi- og hematologilaboratorier og for virusmengder av cytomegalovirus (CMV). Cytomegalovirus (CMV) viral belastning vil også bli fulgt på studiedag 21 og 42 for å vurdere for tilbakefall i cytomegalovirus (CMV) etter avsluttet behandling med letermovir på studiedag 14. Spytt og urin viral belastning vil også bli fulgt på dette tidspunktet. Fulle farmakokinetikkprofiler (PK) for både letermovir og ganciclovir vil bli oppnådd på studiedag 10. I tillegg vil sparsom farmakokinetikk (PK) prøvetaking bli tatt på studiedag 1, 5 og 14. Bivirkninger vil bli vurdert ved hvert studiebesøk under behandlingen, og på studiedag 21 og 42 (4 uker etter siste studiemedikamentdose). Pasientene vil deretter fortsette på oral valganciklovir som rutinemessig klinisk behandling for å fullføre en forventet 6 måneders varighet av total behandling. Hovedmålet er å bestemme systemisk eksponering (AUC24) av letermovir etter administrering av orale letermovirgranulat hos spedbarn med symptomatisk medfødt CMV-sykdom. sekundærmålene er 1.) For å bestemme de andre farmakokinetiske parametrene til letermovir etter administrering av orale letermovirgranulat hos spedbarn med symptomatisk medfødt CMV-sykdom; 2.) For å evaluere sikkerheten til letermovir orale granulat hos spedbarn.