Een veiligheidsbeoordeling van orale letermovir bij zuigelingen met symptomatisch congenitaal cytomegalovirus

Dit is een fase 1-eenarmige open-label studie naar letermovir bij pasgeborenen met symptomatische congenitale cytomegalovirus (CMV) ziekte. Er zullen twee groepen ingeschreven worden. Groep 1 bestaat uit 4 vakken. Na opname van het documentatieonderzoek en ondertekening van de geïnformeerde toestemming, zullen proefpersonen uit Groep 1 één dosis oraal letermovir ontvangen (onderzoeksdag 0), met gebruikmaking van de dosisbereiken. Vervolgens zal in de komende 24 uur een volledig farmacokinetisch (PK)-profiel worden verkregen, en bloedmonsters zullen onmiddellijk naar het Farmacokinetisch Laboratorium van de Universiteit van Alabama in Birmingham (UAB) worden verzonden en in realtime worden verwerkt. Binnen = 7 dagen worden de farmacokinetische (PK) resultaten naar de onderzoekslocatie verzonden. Als de Area Under the Curve (AUC24) = 100.000 ngxuur/ml is (zie voetnoot a in Tabel 1), zal de proefpersoon beginnen met een 14-daagse kuur met eenmaal daags oraal letermovir in dezelfde dosis als gebruikt op onderzoeksdag 0. Deze duur van de letermovirtherapie werd gekozen op basis van onze eerdere observatie in deze populatie dat patiënten met een symptomatische congenitale cytomegalovirusziekte (CMV) die op dag 14 van de valganciclovirtherapie een virale suppressie tot = 2,5 log bereiken en deze vervolgens gedurende de volgende 4 maanden handhaven, statistisch gezien hebben een grotere kans op een verbeterd gehoor gedurende de eerste twee levensjaren (22). Als de waargenomen blootstelling aan letermovir van de proefpersoon > 100.000 ngxuur/ml bedraagt, wordt de eenmaal daagse orale dosis letermovir die zal worden gebruikt, verlaagd in stappen van 2,5 mg. Orale valganciclovir (16 mg/kg/dosis tweemaal daags) begint binnen de eerste levensmaand, als standaardbehandeling; Het starten van valganciclovir kan gelijktijdig met of voorafgaand aan het starten van de 14-daagse kuur met letermovir plaatsvinden (maar zal niet starten voordat de farmacokinetische (PK) monsters zijn verkregen na de enkelvoudige dosis letermovir op onderzoeksdag 0). Dit is vergelijkbaar met de intensiveringsaanpak die is geëvalueerd bij de behandeling van patiënten die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (23-25). De dag waarop de 14-daagse kuur met letermovir begint voor proefpersonen uit groep 1 wordt studiedag 1 genoemd. Seriële bloedmonsters zullen worden verkregen op studiedagen 1, 5, 10 en 14 voor veiligheidschemie- en hematologielaboratoria en voor virale ladingen van het Cytomegalovirus (CMV). De virale lading van het cytomegalovirus (CMV) zal ook worden gevolgd op onderzoeksdagen 21 en 42 om de rebound van het cytomegalovirus (CMV) te beoordelen na stopzetting van de behandeling met letermovir op onderzoeksdag 14. De virale lading van speeksel en urine zal ook op dit tijdstip worden gevolgd. Volledige farmacokinetische (PK)-profielen voor zowel letermovir als ganciclovir zullen op onderzoeksdag 10 worden verkregen. Bovendien zullen er op studiedagen 1, 5 en 14 dunne farmacokinetische (PK)-monsters worden genomen. Bijwerkingen zullen worden beoordeeld bij elk onderzoeksbezoek tijdens de behandeling, en op onderzoeksdagen 21 en 42 (4 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel). De proefpersonen zullen vervolgens orale valganciclovir blijven gebruiken als routinematige klinische zorg om de verwachte duur van de totale therapie van 6 maanden te voltooien. Na de inschrijving van de 4 proefpersonen in Groep 1 zal de Safety Monitoring Committee (SMC) alle veiligheids- en farmacokinetische gegevens beoordelen. Als er niet aan de stopregels wordt voldaan en er geen andere veiligheidsproblemen worden vastgesteld, zullen extra proefpersonen worden opgenomen in Groep 2. Proefpersonen in Groep 2 zullen een 14-daagse kuur starten met eenmaal daags oraal letermovir, waarbij de dosisbereiken worden gebruikt die in Tabel 1 zijn vermeld. op hetzelfde moment dat oraal valganciclovir (16 mg/kg/dosis tweemaal daags) wordt gestart als standaardbehandeling; Het starten van valganciclovir kan gelijktijdig met of voorafgaand aan het starten van de 14-daagse kuur met letermovir plaatsvinden. Als de mediaan van de waargenomen blootstelling aan letermovir van proefpersonen in groep 1 lager is dan 34.400 ngxuur/ml (of hoger dan 100.000 ngxuur/ml), dan zullen de proefpersonen in groep 2 eenmaal daags oraal letermovir ontvangen in een dosis die naar boven is aangepast ( of naar beneden) in stappen van 2,5 mg. De dag waarop de 14-daagse kuur met letermovir voor Groep 2 begint, wordt Studiedag 1 genoemd. Seriële bloedmonsters zullen worden verkregen op studiedagen 1, 5, 10 en 14 voor veiligheidschemie- en hematologielaboratoria en voor virale ladingen van het Cytomegalovirus (CMV). De virale lading van het cytomegalovirus (CMV) zal ook worden gevolgd op onderzoeksdagen 21 en 42 om de rebound van het cytomegalovirus (CMV) te beoordelen na stopzetting van de behandeling met letermovir op onderzoeksdag 14. De virale lading van speeksel en urine zal ook op dit tijdstip worden gevolgd. Volledige farmacokinetische (PK)-profielen voor zowel letermovir als ganciclovir zullen op onderzoeksdag 10 worden verkregen. Bovendien zullen er op studiedagen 1, 5 en 14 dunne farmacokinetische (PK)-monsters worden genomen. Bijwerkingen zullen worden beoordeeld bij elk onderzoeksbezoek tijdens de behandeling, en op onderzoeksdagen 21 en 42 (4 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel). De proefpersonen zullen vervolgens orale valganciclovir blijven gebruiken als routinematige klinische zorg om de verwachte duur van de totale therapie van 6 maanden te voltooien. Het primaire doel is het bepalen van de systemische blootstelling (AUC24) aan letermovir na toediening van orale letermovirgranulaat bij zuigelingen met symptomatische congenitale CMV-ziekte. de secundaire doelstellingen zijn 1.) Om de andere farmacokinetische parameters van letermovir te bepalen na toediening van orale letermovirgranulaat bij zuigelingen met symptomatische congenitale CMV-ziekte; 2.) Om de veiligheid van orale letermovirgranulaten bij zuigelingen te evalueren.