Az orális letermovir biztonságossági értékelése tüneti veleszületett citomegalovírusban szenvedő csecsemőknél

Ez egy 1. fázisú, egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat a letermovirról olyan újszülötteknél, akiknek tüneti veleszületett citomegalovírus (CMV) betegsége van. Két csoport lesz beiratkozva. Az 1. csoport 4 főből áll. A vizsgálati dokumentációba való felvételt és a tájékozott beleegyezés aláírását követően az 1. csoportba tartozó alanyok egy adag orális letermovirt kapnak (0. vizsgálati nap), a dózissávok használatával. A következő 24 órában teljes farmakokinetikai (PK) profilt készítenek, és a vérmintákat azonnal elszállítják a Birminghami Alabamai Egyetem (UAB) farmakokinetikai laboratóriumába, és valós időben dolgozzák fel. = 7 napon belül a farmakokinetikai (PK) eredményeket eljuttatják a vizsgálat helyszínére. Ha a görbe alatti terület (AUC24) = 100 000 ngxóra/ml (lásd az 1. táblázat a lábjegyzetét), az alany 14 napos napi egyszeri orális letermovir kezelést kezd a 0. vizsgálati napon alkalmazott dózissal. A letermovir-terápia ezen időtartamát az ebben a populációban végzett korábbi megfigyeléseink alapján választottuk ki, miszerint a tünetekkel járó, veleszületett citomegalovírus (CMV) betegségben szenvedő betegek, akik a valganciklovir-terápia 14. napjára elérik a = 2,5 log vírusszuppressziót, majd ezt a következő 4 hónapban fenntartják, statisztikailag nagyobb valószínűséggel javult a hallás az első két életévben (22). Ha az alany megfigyelt letermovir-expozíciója > 100 000 ngxóra/ml, a napi egyszeri orális letermovir dózist 2,5 mg-os lépésekben csökkentik. Az orális valganciklovir (16 mg/ttkg/dózis BID) alkalmazása az élet első hónapjában kezdődik, standard ellátásként; a valganciklovir kezelés megkezdése történhet a 14 napos letermovir kezeléssel egyidejűleg vagy azt megelőzően (de nem kezdődik meg a farmakokinetikai (PK) minták levétele előtt a 0. vizsgálati napon a letermovir egyszeri adagját követően). Ez hasonló ahhoz az intenzifikációs megközelítéshez, amelyet a humán immundeficiencia vírussal fertőzött betegek kezelésében értékeltek (23-25). Azt a napot, amikor a letermovir 14 napos kúrája elkezdődik az 1. csoportba tartozó alanyok számára, 1. vizsgálati napnak nevezzük. Sorozatos vérmintákat vesznek az 1., 5., 10. és 14. vizsgálati napon a biztonsági kémiai és hematológiai laboratóriumok, valamint a citomegalovírus (CMV) vírusterhelések esetén. A citomegalovírus (CMV) vírusterhelését a 21. és 42. vizsgálati napon is követni fogják, hogy értékeljék a citomegalovírus (CMV) visszapattanását a letermovir-kezelés leállítását követően a 14. vizsgálati napon. A nyál és a vizelet vírusterhelését is követni fogják ezekben az időpontokban. Mind a letermovir, mind a ganciklovir teljes farmakokinetikai (PK) profilját a 10. vizsgálati napon kapjuk meg. Ezenkívül az 1., 5. és 14. vizsgálati napon ritka farmakokinetikai (PK) mintavétel történik. A nemkívánatos eseményeket a kezelés során minden vizsgálati látogatáson, valamint a 21. és 42. vizsgálati napon (4 héttel az utolsó vizsgálati gyógyszeradag után) értékelik. Az alanyok ezután folytatják az orális valganciklovir kezelést rutin klinikai ellátásként, hogy a teljes terápia várhatóan 6 hónapig tarthassanak. A 4 alany 1. csoportba való felvételét követően a Biztonsági Monitoring Bizottság (SMC) minden biztonságossági és farmakokinetikai adatot felülvizsgál. Ha nem teljesülnek a leállítási szabályok, és nem azonosítanak más biztonsági aggályokat, akkor további alanyokat vesznek fel a 2. csoportba. A 2. csoportba tartozó alanyok napi egyszeri orális letermovir 14 napos kúrát kezdenek, az 1. táblázatban felsorolt ​​dózissávok használatával. , ugyanakkor az orális valganciklovir (16 mg/ttkg/dózis BID) bevezetése standard ellátásként történik; a valganciklovir kezelés megkezdése egyidejűleg vagy a letermovir 14 napos kúra megkezdése előtt is történhet. Ha az 1. csoportba tartozó alanyok megfigyelt letermovir-expozícióinak mediánja 34 400 ngxóra/ml alatt van (vagy 100 000 ngxóra/ml felett), akkor a 2. csoportba besorolt ​​alanyok napi egyszeri orális letermovirt kapnak, felfelé módosított dózisban. vagy lefelé) 2,5 mg-os lépésekben. Azt a napot, amikor a letermovir 14 napos kúrája elkezdődik a 2. csoport számára, 1. vizsgálati napnak nevezzük. Sorozatos vérmintákat vesznek az 1., 5., 10. és 14. vizsgálati napon a biztonsági kémiai és hematológiai laboratóriumok, valamint a citomegalovírus (CMV) vírusterhelések esetén. A citomegalovírus (CMV) vírusterhelését a 21. és 42. vizsgálati napon is követni fogják, hogy értékeljék a citomegalovírus (CMV) visszapattanását a letermovir-kezelés leállítását követően a 14. vizsgálati napon. A nyál és a vizelet vírusterhelését is követni fogják ezekben az időpontokban. Mind a letermovir, mind a ganciklovir teljes farmakokinetikai (PK) profilját a 10. vizsgálati napon kapjuk meg. Ezenkívül az 1., 5. és 14. vizsgálati napon ritka farmakokinetikai (PK) mintavétel történik. A nemkívánatos eseményeket a kezelés során minden vizsgálati látogatáson, valamint a 21. és 42. vizsgálati napon (4 héttel az utolsó vizsgálati gyógyszeradag után) értékelik. Az alanyok ezután folytatják az orális valganciklovir kezelést rutin klinikai ellátásként, hogy a teljes terápia várhatóan 6 hónapig tarthassanak. Az elsődleges cél a letermovir szisztémás expozíciójának (AUC24) meghatározása orális letermovir-granulátum beadását követően tüneti veleszületett CMV-betegségben szenvedő csecsemőknél. a másodlagos célok az 1.) A letermovir egyéb farmakokinetikai paramétereinek meghatározása orális letermovir granulátum beadása után tüneti veleszületett CMV-betegségben szenvedő csecsemőknél; 2.) A letermovir orális granulátum biztonságosságának értékelése csecsemőknél.