Orální antibiotická ambulantní léčba vs. placebo v léčbě nekomplikované akutní apendicitidy (APPAC IV)

Akutní apendicitida je celosvětově jednou z nejčastějších chirurgických urgentních příhod. Po více než století bylo chirurgické odstranění apendixu považováno za jedinou možnou možnost léčby, přičemž apendektomie je stále jednou z nejběžnějších urgentních operací. Ačkoli je apendektomie obecně dobře tolerována, jde o velký chirurgický zákrok a může být spojena s pooperační morbiditou. Od doby, kdy Fitz popsal vztah mezi apendixem a pánevním abscesem a McBurney prokázal sníženou nemocnost z pánevních infekcí způsobených apendektomií, se má za to, že akutní apendicitida neustále progreduje do perforace posilující přesvědčení, že akutní apendektomie je vždy nutná pro akutní apendicitidu. Nyní se však uznává, že komplikovaná a nekomplikovaná apendicitida jsou dvě odlišná onemocnění, jak epidemiologicky, tak klinicky, rovněž svědčící o odlišné patofyziologii a většina případů je nekomplikovaná. Diferenciální diagnóza je zásadní, protože pacienti s nekomplikovanou akutní apendicitidou nemusí vyžadovat chirurgický zákrok a může dojít dokonce ke spontánnímu vymizení bez perforace.

APPAC IV staví na studiích provedených studijní skupinou APPAC (APPendicitis ACuta), které ukazují, že zobrazení potvrdilo nekomplikovanou akutní apendicitidu ve skutečnosti nepředstavuje chirurgickou pohotovost. Samotná antibiotická terapie se ukázala být bezpečnou a účinnou léčebnou možností pro pacienty s nekomplikovanou akutní apendicitidou potvrzenou počítačovou tomografií (CT) i v jiných randomizovaných klinických studiích (RCT). Stále existuje velká mezera ve znalostech o úloze antibiotik. Změna více než století starého dogmatu o apendektomii pro všechny případy apendicitidy na současné poznatky, kdy většinu pacientů s nekomplikovanou akutní apendicitidou lze léčit pouze antibiotiky, ne-li pouze symptomatickou terapií, chránící pacienty před potenciálními nežádoucími účinky antibiotik. V každém případě neoperativní léčba, tj. vyhýbání se zbytečným operacím, povede k velkým úsporám nákladů a zdrojů, protože většina případů apendicitidy je nekomplikovaná. Kromě přímých úspor nákladů, které prokázala studie APPAC při krátkodobém i dlouhodobém sledování, umožňuje neoperativní léčebný přístup v této velmi běžné chirurgické pohotovosti přerozdělení omezených zdrojů zdravotní péče.

Implementací nejlepších dostupných znalostí a současné nejmodernější diagnostiky nekomplikované akutní apendicitidy za použití jednotných a standardizovaných diagnostických kritérií optimalizujících výběr pacientů před intervencí vyšetřovatelé očekávají, že studie APPAC IV bude mít ještě vyšší úspěšnost antibiotické léčby. zobrazení potvrdilo nekomplikovanou akutní apendicitidu ve srovnání s předchozí studií. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na stanovení jak standardizovaných jednotných definic rozlišujících mezi závažností apendicitidy vylučující komplikovanou akutní apendicitidu, tak faktory predikujícími nereagování na antibiotika. Další optimalizace výběru pacientů pro neoperační léčbu by umožnila potenciální ambulantní léčbu nekomplikované akutní apendicitidy, což by vedlo k významným úsporám nemocničních zdrojů a nákladů. Se současnými znalostmi, které poskytly přelomové studie APPAC a další nedávné RCT, je počáteční léčba antibiotiky konzistentně spojena s nižší mírou komplikací a alespoň 70% šancí vyhnout se operaci během prvního roku. Tyto informace by měly tvořit základ sdíleného informovaného rozhodování.

Cíle studie a studijní hypotéza

APPAC IV, randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická klinická studie srovnávající perorální moxifloxacin podávaný jednou denně s placebem v ambulantním prostředí, hodnotí, zda lze při léčbě nekomplikované apendicitidy vynechat antibiotika a hospitalizaci nebo obojí, což dále významně zvyšuje úsporu nákladů a spokojenost pacientů. Toto je přímé a ambiciózní pokračování výzkumu k předchozím třem studiím APPAC, které stále nevyřešily úlohu a nezbytnost antibiotik. APPAC IV je založen na nové koncepci symptomatické léčby, která pouze dále optimalizuje možnosti neoperační léčby nekomplikované akutní apendicitidy. Po APPAC IV bude známo, zda jsou potřeba antibiotika. Překlenutí této mezery ve znalostech položí základ pro klinická doporučení pro léčbu neoperativní apendicitidy. V každém případě existuje velmi vysoký potenciál jak velkých nákladů na zdravotní péči, tak úspor zdrojů. Pokud antibiotika nejsou potřeba, povede to navíc k významnému snížení používání antibiotik při extrémně běžné chirurgické pohotovosti. Kromě toho, protože AMR je hlavní globální hrozbou, bude studie APPAC IV zahrnovat translační podstudii MAPPAC II na TUCH a UTU hodnotící účinky antibiotik na střevní mikroflóru, zdraví střev a korelaci se sérovými cytokiny u tohoto randomizovaného pacienta v reálném životě. kohorta. V rámci etického provádění klinických studií využijí vyšetřovatelé této jedinečné příležitosti randomizovaných pacientů s placebem vs. antibiotiky se stejnou nemocí v podobných prostředích k prozkoumání vývoje AMR a základních bakteriálních obranných mechanismů v Escherichia coli a napříč mikrobiomem. .

K dosažení tohoto cíle má studie APPAC IV včetně dílčí studie o mikrobiologii (MAPPAC II) čtyři konkrétní cíle:

I. Lze antibiotika při léčbě nekomplikované akutní apendicitidy vynechat? APPAC IV bude non-inferiorita studie s hypotézou studie, že perorální placebo není horší než perorální antibiotika v léčbě CT potvrzené nekomplikované akutní apendicitidy hodnocené 30 dní po intervenci. Primárním výsledkem bude úspěšnost léčby definovaná podobně jako v předchozích studiích APPAC, aby se zlepšila srovnatelnost a generalizovatelnost. Tuto hypotézu studie podporují výsledky pilotní studie proveditelnosti APPAC III, kde antibiotika nebyla lepší než placebo, což zaručovalo rozsáhlou studii noninferiority, která by skutečně zhodnotila roli antibiotik v léčbě nekomplikované akutní apendicitidy. Očekávaným výsledkem podle hypotézy studie je, že stále většinu pacientů lze léčit bez chirurgického zákroku a dokonce i antibiotika by snad mohla být vynechána, což má zásadní vliv na užívání antibiotik u tohoto velmi častého onemocnění. Úspěšná neoperativní léčba buď antibiotiky nebo symptomatickou terapií v každém případě povede k významným úsporám nákladů, protože by bylo možné předejít téměř 60–70 % všech apendektomií – například v USA by to znamenalo přibližně 200 000 apendektomie a v Evropě přibližně 550 000 bez operací, což umožňuje přerozdělení tohoto hlavního zdroje zdravotní péče.

Pro další zlepšení výběru pacientů a následně úspěšnosti neoperační léčby nekomplikované akutní apendicitidy je nezbytná přesná diferenciální diagnostika mezi nekomplikovanou a komplikovanou akutní apendicitidou vylučující první. Potenciální předintervenční nálezy spojené s primární nereakcí na antibiotika ve studii APPAC II byly hodnoceny a průměr apendixu ≥ 15 mm na CT a tělesná teplota > 38 °C při přijetí byly spojeny s primární nereakcí na antibiotickou léčbu. Pro studii APPAC IV byly do kritérií vyloučení studie přidány další nové nálezy průměru apendixu a tělesné teploty.

II. Je ambulantní léčba nekomplikované akutní apendicitidy bezpečná – lze se vyhnout hospitalizaci? Hospitalizace v předchozích RCT byla poměrně dlouhá, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů. Vzhledem k tomu, že současné dostupné studie ukázaly, že neoperační léčba je bezpečná jak pro perorální antibiotika, tak pro symptomatickou léčbu u pacientů s nekomplikovanou akutní apendicitidou potvrzenou CT, bude druhým cílem studie APPAC IV významně posoudit bezpečnost a proveditelnost ambulantní léčby. snížení potřeby nemocničních zdrojů. Pacienti budou propuštěni z pohotovosti s perorálními dvojitě zaslepenými léky bez pobytu v nemocnici, pokud nebudou na základě rozhodnutí chirurga nebo faktorů souvisejících s pacientem vyhodnoceni jako vyžadující sledování v nemocnici. Aby byla zajištěna bezpečnost pacientů, koordinátor studie bude kontaktovat všechny pacienty 1. den po randomizaci a 3-4 dny spolu s doporučenými laboratorními testy (počet leukocytů a CRP). Hypotézou je, že hospitalizaci se ve většině případů lze vyhnout, což má fenomenální dopad na využívané zdroje zdravotní péče – vyhnutí se hospitalizaci u většiny pacientů zvýší potenciálně vysoký zisk a významný dopad studie na úsporu nákladů, ale také umožní přerozdělení omezených nemocničních zdrojů.

III. Existuje účinek perorální antibiotické léčby na střevní mikroflóru a její rezervoár rezistence na antibiotika (podstudie APPAC IV na univerzitní nemocnici v Turku: Microbiology APPendicitis Acuta, MAPPAC II) Naše počáteční studie MAPPAC hodnotila rozdíly apendikální mikroflóry mezi nekomplikovanou a komplikovanou akutní apendicitidou. že tyto dvě formy akutní apendicitidy mají různé profily mikrobiomu apendixu, které dále podporují odpojení mezi těmito dvěma různými formami akutní apendicitidy. Cílem MAPPAC II je posoudit účinek moxifloxacinu na střevní mikroflóru v longitudinální jednocentrové prospektivní kohortové studii jako součást klinické studie APPAC IV v hlavním výzkumném centru Fakultní nemocnice v Turku. Naší hypotézou je, že antibiotika budou mít významný vliv na složení střevní mikroflóry, funkční kapacitu střevní mikroflóry a její rezistom. Účinky budou studovány z rektálních a fekálních vzorků odebraných v časových bodech před a po léčbě pomocí moderní, aktuální metodologie sekvenování metagenomických brokovnic. Jsou studovány bakteriální kmeny rezistentní na antibiotika selektivní izolací bakterií, testováním fenotypové antimikrobiální citlivosti a sekvenováním celého genomu. Dále bude vyhodnocen vývoj antibiotické rezistence ve střevní mikrobiotě u Escherichia coli a napříč mikrobiomem pomocí velmi nedávno vyvinuté jednobuněčné technologie. Vyšetřovatelé budou také detekovat geny rezistence z mikrobiomu pomocí metagenomického sekvenování, aby vyhodnotili dopad antibiotické léčby na celý střevní mikrobiom, aby ukázali, zda lze výsledky z E. coli extrapolovat na širší komunitu. To také ukáže, zda geny rezistence (na plazmidech) pocházejí z populace E. coli nebo z jiných rezistentních bakterií v mikrobiomu.

Kromě toho MAPPAC II prozkoumá metagenomická data ke sledování aktivity bakteriálních obranných systémů CRISPR s cílem řešit jejich roli v mobilní antibiotické rezistenci.

IV. Účinek perorální antibiotické léčby na střevní mikroflóru, rozvoj dysbiózy a souvisejícího systémového zánětu nízkého stupně a imunitní odpověď. Korelace střevní mikroflóry k profilům cytokinů v séru (MAPPAC II).

Cytokiny regulují množství a kvalitu zánětlivých reakcí, aby udržely střevní homeostázu. Naše nedávné poznatky naznačují, že pacienti s diagnostikovanou komplikovanou formou akutní apendicitidy vykazují signifikantní nárůst několika sérových cytokinů ve srovnání s pacienty s diagnostikovanou nekomplikovanou formou apendicitidy. To naznačuje, že sérové ​​cytokiny mohou sloužit jako diagnostické biomarkery pro odlišení nekomplikované a komplikované apendicitidy. Protože antibiotika dramaticky mění střevní flóru a způsobují alespoň přechodný nevyvážený stav, který může vést k dysbióze a systémovému zánětu nízkého stupně, budeme zkoumat, jak jsou sérové ​​cytokiny a další zánětlivé markery a metabolomické profily ovlivněny léčbou moxifloxacinem a jak to souvisí se složením střevní mikroflóry.