Orale ambulante Antibiotikatherapie vs. Placebo bei der Behandlung unkomplizierter akuter Blinddarmentzündung (APPAC IV)

Akute Blinddarmentzündung ist weltweit einer der häufigsten chirurgischen Notfälle. Seit über einem Jahrhundert gilt die chirurgische Entfernung des Blinddarms als einzig mögliche Behandlungsoption, wobei die Blinddarmoperation immer noch eine der häufigsten Notfalloperationen ist. Obwohl die Appendektomie im Allgemeinen gut vertragen wird, handelt es sich um einen großen chirurgischen Eingriff, der mit postoperativer Morbidität verbunden sein kann. Seit Fitz die Beziehung zwischen Blinddarm und Beckenabszess beschrieb und McBurney eine verringerte Morbidität durch Beckeninfektionen aufgrund einer Appendektomie zeigte, wird angenommen, dass eine akute Blinddarmentzündung unweigerlich zu einer Perforation führt, was die Überzeugung bestärkt, dass bei einer akuten Blinddarmentzündung immer eine Notfall-Appendektomie erforderlich ist. Mittlerweile ist jedoch anerkannt, dass es sich bei der komplizierten und der unkomplizierten Blinddarmentzündung sowohl epidemiologisch als auch klinisch um zwei unterschiedliche Erkrankungen handelt, die auch auf eine unterschiedliche Pathophysiologie schließen lassen, und dass die Mehrzahl der Fälle unkompliziert ist. Die Differentialdiagnose ist von wesentlicher Bedeutung, da bei Patienten mit einer unkomplizierten akuten Blinddarmentzündung möglicherweise kein chirurgischer Eingriff erforderlich ist und es sogar zu einer spontanen Heilung ohne Perforation kommen kann.

APPAC IV baut auf Studien der APPAC-Studiengruppe (APPendicitis ACuta) auf, die zeigen, dass eine bildgebend bestätigte unkomplizierte akute Blinddarmentzündung tatsächlich kein chirurgischer Notfall ist. Eine alleinige Antibiotikatherapie hat sich auch in anderen randomisierten klinischen Studien (RCTs) als sichere und wirksame Behandlungsoption für Patienten mit computertomographisch (CT) bestätigter unkomplizierter akuter Blinddarmentzündung erwiesen. Es besteht immer noch eine große Wissenslücke über die Rolle von Antibiotika. Das über Jahrhunderte alte Dogma der Appendektomie für alle Fälle von Blinddarmentzündung wird in aktuelle Erkenntnisse umgewandelt, wonach die Mehrheit der Patienten mit unkomplizierter akuter Blinddarmentzündung nicht nur mit einer symptomatischen Therapie, sondern nur mit Antibiotika behandelt werden kann, wodurch Patienten vor möglichen Nebenwirkungen von Antibiotika geschützt werden. In jedem Fall führt eine nichtoperative Behandlung, d. h. die Vermeidung unnötiger Operationen, zu erheblichen Kosten- und Ressourceneinsparungen, da die meisten Blinddarmentzündungsfälle unkompliziert sind. Zusätzlich zu den direkten Kosteneinsparungen, die die APPAC-Studie sowohl bei der kurz- als auch bei der langfristigen Nachbeobachtung gezeigt hat, ermöglicht der nichtoperative Behandlungsansatz bei diesem sehr häufigen chirurgischen Notfall die Neuzuweisung begrenzter Ressourcen für die Gesundheitsversorgung.

Durch die Umsetzung des besten verfügbaren Wissens und der aktuellen Diagnostik auf dem neuesten Stand der unkomplizierten akuten Blinddarmentzündung unter Verwendung einheitlicher und standardisierter diagnostischer Kriterien zur Optimierung der Patientenauswahl vor der Intervention gehen die Forscher davon aus, dass die APPAC IV-Studie eine noch höhere Erfolgsquote bei der Antibiotikabehandlung haben wird Die Bildgebung bestätigte im Vergleich zur vorherigen Studie eine unkomplizierte akute Blinddarmentzündung. Zukünftige Forschungen sollten sich auf die Festlegung sowohl standardisierter einheitlicher Definitionen konzentrieren, die zwischen dem Schweregrad der Blinddarmentzündung, der eine komplizierte akute Blinddarmentzündung ausschließt, und Faktoren, die ein Nichtansprechen auf Antibiotika vorhersagen, unterscheiden. Eine weitere Optimierung der Patientenauswahl für eine nichtoperative Behandlung würde eine potenzielle ambulante Behandlung einer unkomplizierten akuten Blinddarmentzündung ermöglichen, was zu erheblichen Ressourcen- und Kosteneinsparungen im Krankenhaus führen würde. Nach aktuellem Wissensstand aus den wegweisenden APPAC-Studien und anderen aktuellen RCTs ist die anfängliche Antibiotikabehandlung durchweg mit einer geringeren Komplikationsrate und einer mindestens 70-prozentigen Chance verbunden, eine Operation innerhalb des ersten Jahres zu vermeiden. Diese Informationen sollten die Grundlage für eine gemeinsame fundierte Entscheidungsfindung bilden.

Ziele der Studie und Studienhypothese

APPAC IV, eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische klinische Studie, in der einmal täglich orales Moxifloxacin mit Placebo im ambulanten Bereich verglichen wird, untersucht, ob Antibiotika und Krankenhausaufenthalte oder beides bei der Behandlung unkomplizierter Blinddarmentzündung entfallen können, wodurch Kosteneinsparungen und Patientenzufriedenheit deutlich erhöht werden. Dies ist eine direkte und ehrgeizige Forschungskontinuität zu den vorherigen drei APPAC-Studien, die die Rolle und Notwendigkeit von Antibiotika noch immer nicht geklärt haben. Das APPAC IV basiert auf einem neuartigen Konzept der symptomatischen Behandlung, das die Möglichkeiten der nichtoperativen Behandlung der unkomplizierten akuten Appendizitis weiter optimiert. Nach APPAC IV wird bekannt sein, ob Antibiotika erforderlich sind. Die Überbrückung dieser Wissenslücke wird den Grundstein für klinische Leitlinien zur nichtoperativen Behandlung von Blinddarmentzündungen legen. In jedem Fall besteht ein sehr hohes Potenzial sowohl für erhebliche Gesundheitskosten als auch für Ressourceneinsparungen. Wenn keine Antibiotika erforderlich sind, führt dies zusätzlich zu einer deutlichen Reduzierung des Antibiotikaeinsatzes bei einem äußerst häufigen chirurgischen Notfall. Da AMR eine große globale Bedrohung darstellt, wird die APPAC IV-Studie außerdem eine translationale MAPPAC II-Teilstudie an TUCH und UTU umfassen, in der die Auswirkungen von Antibiotika auf die Darmmikrobiota, die Darmgesundheit und die Korrelation mit Serumzytokinen bei diesem realen, randomisierten Patienten untersucht werden Kohorte. Im Rahmen der ethischen Durchführung klinischer Studien werden die Forscher diese einzigartige Gelegenheit nutzen, randomisierte Placebo- vs. Antibiotika-Patienten mit derselben Krankheit in ähnlichen Umgebungen zu untersuchen, um die Entwicklung von AMR und die zugrunde liegenden bakteriellen Abwehrmechanismen in Escherichia coli und im gesamten Mikrobiom zu untersuchen .

Um dies zu erreichen, verfolgt die APPAC IV-Studie einschließlich der Teilstudie zur Mikrobiologie (MAPPAC II) vier spezifische Ziele:

I. Kann bei der Behandlung einer unkomplizierten akuten Appendizitis auf Antibiotika verzichtet werden? Bei APPAC IV handelt es sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie mit der Studienhypothese, dass orale Placebos oralen Antibiotika bei der Behandlung von CT-bestätigter unkomplizierter akuter Blinddarmentzündung nicht unterlegen sind und 30 Tage nach dem Eingriff ausgewertet werden. Der primäre Endpunkt wird der Behandlungserfolg sein, der ähnlich wie in den vorherigen APPAC-Studien definiert wird, um die Vergleichbarkeit und Generalisierbarkeit zu verbessern. Diese Studienhypothese wird durch die Ergebnisse der APPAC III-Pilot-Machbarkeitsstudie gestützt, bei der Antibiotika Placebo nicht überlegen waren, was eine große Nichtunterlegenheitsstudie rechtfertigte, um die Rolle von Antibiotika bei der Behandlung unkomplizierter akuter Blinddarmentzündung wirklich zu bewerten. Das erwartete Ergebnis der Studienhypothese ist, dass die Mehrheit der Patienten immer noch ohne Operation behandelt werden kann und möglicherweise sogar auf Antibiotika verzichtet werden könnte, was einen großen Einfluss auf den Antibiotikaeinsatz bei dieser sehr häufigen Krankheit hätte. Die erfolgreiche nichtoperative Behandlung entweder mit Antibiotika oder symptomatischer Therapie wird in jedem Fall zu erheblichen Kosteneinsparungen führen, da fast 60–70 % aller Blinddarmoperationen vermieden werden könnten – in den USA wären dies beispielsweise etwa fast 200.000 Blinddarmentfernungen und in Europa konnten etwa 550.000 Operationen vermieden werden, wodurch diese wichtige Gesundheitsressource neu zugewiesen werden konnte.

Um die Patientenauswahl und damit die Erfolgsquote der nichtoperativen Behandlung einer unkomplizierten akuten Appendizitis weiter zu verbessern, ist eine genaue Differenzialdiagnose zwischen unkomplizierter und komplizierter akuter Appendizitis zum Ausschluss ersterer unerlässlich. Potenzielle präinterventionelle Befunde im Zusammenhang mit primärem Nichtansprechen auf Antibiotika in der APPAC-II-Studie wurden bewertet und ein Blinddarmdurchmesser ≥ 15 mm im CT und eine Körpertemperatur von > 38 °C bei Aufnahme wurden mit primärem Nichtansprechen auf Antibiotikatherapie in Verbindung gebracht. Für die APPAC IV-Studie wurden die zusätzlichen neuen Erkenntnisse zum Blinddarmdurchmesser und zur Körpertemperatur zu den Ausschlusskriterien der Studie hinzugefügt.

II. Ist die ambulante Behandlung einer unkomplizierten akuten Blinddarmentzündung sicher – kann ein Krankenhausaufenthalt vermieden werden? Der Krankenhausaufenthalt in den vorherigen RCTs war recht lang, um die Patientensicherheit zu gewährleisten. Da die derzeit verfügbaren Studien gezeigt haben, dass eine nichtoperative Behandlung sowohl für orale Antibiotika als auch für die symptomatische Therapie bei Patienten mit CT-bestätigter unkomplizierter akuter Appendizitis sicher ist, wird das zweite Ziel der APPAC IV-Studie darin bestehen, die Sicherheit und Durchführbarkeit einer ambulanten Behandlung signifikant zu bewerten Reduzierung des Bedarfs an Krankenhausressourcen. Die Patienten werden mit den oralen Doppelblindmedikamenten ohne Krankenhausaufenthalt aus der Notaufnahme entlassen, es sei denn, es wird festgestellt, dass aufgrund der Entscheidung des Chirurgen oder patientenbezogener Faktoren eine Nachsorge im Krankenhaus erforderlich ist. Um die Patientensicherheit zu gewährleisten, wird der Studienkoordinator alle Patienten am Tag 1 nach der Randomisierung und 3–4 Tage zusammen mit empfohlenen Labortests (Leukozytenzahl und CRP) kontaktieren. Die Hypothese ist, dass ein Krankenhausaufenthalt in den meisten Fällen vermieden werden kann, was eine phänomenale Auswirkung auf die genutzten Gesundheitsressourcen hat – die Vermeidung eines Krankenhausaufenthalts bei den meisten Patienten wird den potenziell hohen Gewinn und die signifikante Wirkung der Studie in Bezug auf Kosteneinsparungen erhöhen, ermöglicht aber auch eine Neuzuweisung begrenzter Krankenhausressourcen.

III. Gibt es eine Auswirkung einer oralen Antibiotikabehandlung auf die Darmmikrobiota und ihr Antibiotikaresistenzreservoir (APPAC IV-Teilstudie am Universitätskrankenhaus Turku: Mikrobiologie APPendicitis Acuta, MAPPAC II)? Unsere erste MAPPAC-Studie hat die Unterschiede der Blinddarmmikrobiota zwischen unkomplizierter und komplizierter akuter Blinddarmentzündung untersucht dass diese beiden Formen der akuten Blinddarmentzündung unterschiedliche Mikrobiomprofile des Blinddarms aufweisen, was die Diskrepanz zwischen diesen beiden verschiedenen Formen der akuten Blinddarmentzündung weiter unterstützt. Das Ziel von MAPPAC II besteht darin, die Wirkung von Moxifloxacin auf die Darmmikrobiota in einer prospektiven Längsschnitt-Kohortenstudie an einem einzigen Zentrum als Teil der klinischen APPAC IV-Studie am Hauptforschungszentrum des Turku University Hospital zu bewerten. Unsere Hypothese ist, dass Antibiotika einen bemerkenswerten Einfluss auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota, die Funktionsfähigkeit der Darmmikrobiota und ihres Resistoms haben werden. Die Auswirkungen werden anhand von Rektal- und Stuhlproben untersucht, die sowohl vor als auch nach der Behandlungszeitpunkten mithilfe moderner, aktueller metagenomischer Shotgun-Sequenzierungsmethoden gesammelt wurden. Es werden antibiotikaresistente Bakterienstämme durch selektive Bakterienisolierung, phänotypische antimikrobielle Empfindlichkeitstests und Sequenzierung des gesamten Genoms untersucht. Darüber hinaus wird die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen innerhalb der Darmmikrobiota in Escherichia coli und im gesamten Mikrobiom mithilfe einer kürzlich entwickelten Einzelzelltechnologie untersucht. Die Forscher werden auch Resistenzgene aus dem Mikrobiom mit metagenomischer Sequenzierung erkennen, um die Auswirkungen der Antibiotikabehandlung auf das gesamte Darmmikrobiom zu bewerten und zu zeigen, ob die Ergebnisse von E. coli auf die breitere Gemeinschaft übertragen werden können. Dadurch wird auch gezeigt, ob die Resistenzgene (auf Plasmiden) aus der E. coli-Population oder von anderen resistenten Bakterien im Mikrobiom stammen.

Darüber hinaus wird MAPPAC II die metagenomischen Daten untersuchen, um die Aktivität bakterieller CRISPR-Abwehrsysteme zu verfolgen und ihre Rolle bei der mobilen Antibiotikaresistenz zu untersuchen.

IV. Die Wirkung einer oralen Antibiotikabehandlung auf die Darmmikrobiota, die Entwicklung einer Dysbiose und der damit verbundenen systemischen leichten Entzündung und Immunantwort. Korrelation der Darmmikrobiota mit Serumzytokinprofilen (MAPPAC II).

Zytokine regulieren die Quantität und Qualität von Entzündungsreaktionen, um die Darmhomöostase aufrechtzuerhalten. Unsere jüngsten Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Patienten, bei denen eine komplizierte Form der akuten Blinddarmentzündung diagnostiziert wurde, im Vergleich zu Patienten, bei denen eine unkomplizierte Form der Blinddarmentzündung diagnostiziert wurde, einen signifikanten Anstieg mehrerer Serumzytokine aufweisen. Dies legt nahe, dass Serumzytokine als diagnostische Biomarker zur Unterscheidung zwischen unkomplizierter und komplizierter Blinddarmentzündung dienen könnten. Da Antibiotika die Darmflora dramatisch verändern und zumindest einen vorübergehenden Unausgeglichenheitszustand verursachen, der möglicherweise zu Dysbiose und systemischen leichten Entzündungen führt, werden wir untersuchen, wie Serumzytokine und andere Entzündungsmarker und Metabolomikprofile durch die Moxifloxacin-Behandlung beeinflusst werden und wie dies zusammenhängt mit Darmmikrobiota-Zusammensetzung.