Terapia ambulatoria con antibióticos orales versus placebo en el tratamiento de la apendicitis aguda no complicada (APPAC IV)

La apendicitis aguda es una de las emergencias quirúrgicas más comunes en todo el mundo. Durante más de un siglo, la extirpación quirúrgica del apéndice se ha considerado la única opción de tratamiento posible, siendo la apendicectomía una de las cirugías de emergencia más comunes. Aunque la apendicectomía generalmente es bien tolerada, es una intervención quirúrgica importante y puede asociarse con morbilidad posoperatoria. Desde el momento en que Fitz describió la relación entre el apéndice y el absceso pélvico y McBurney demostró una reducción de la morbilidad por infecciones pélvicas atribuibles a la apendicectomía, se ha pensado que la apendicitis aguda invariablemente progresa hacia la perforación, fortaleciendo la creencia de que la apendicectomía de emergencia siempre es necesaria para la apendicitis aguda. Sin embargo, ahora se reconoce que la apendicitis complicada y la no complicada son dos enfermedades diferentes, tanto epidemiológica como clínicamente, lo que también sugiere una fisiopatología diferente y la mayoría de los casos no son complicados. El diagnóstico diferencial es esencial ya que los pacientes que presentan una apendicitis aguda no complicada pueden no requerir intervención quirúrgica y pueden experimentar incluso una resolución espontánea sin perforación.

APPAC IV se basa en ensayos realizados por el grupo de estudio APPAC (APPendicitis ACuta) que muestran que la apendicitis aguda no complicada confirmada por imágenes no es, de hecho, una emergencia quirúrgica. La terapia con antibióticos por sí sola ha demostrado ser una opción de tratamiento segura y eficaz para pacientes con apendicitis aguda no complicada confirmada por tomografía computarizada (TC) también en otros ensayos clínicos aleatorios (ECA). Todavía existe una importante laguna en el conocimiento sobre el papel de los antibióticos. Cambiar el dogma centenario de la apendicectomía para todos los casos de apendicitis al conocimiento actual de que la mayoría de los pacientes con apendicitis aguda no complicada pueden tratarse solo con antibióticos, si no solo con terapia sintomática, protegiendo a los pacientes de los posibles efectos adversos de los antibióticos. En cualquier caso, el tratamiento no quirúrgico, es decir, evitar cirugías innecesarias, supondrá un importante ahorro de costes y recursos, ya que la mayoría de los casos de apendicitis no son complicados. Además de los ahorros de costos directos demostrados por el ensayo APPAC en el seguimiento a corto y largo plazo, el enfoque de tratamiento no quirúrgico en esta emergencia quirúrgica tan común permite la reasignación de recursos limitados de atención médica.

Al implementar el mejor conocimiento disponible y los diagnósticos de última generación para la apendicitis aguda no complicada utilizando criterios de diagnóstico uniformes y estandarizados que optimizan la selección de pacientes previa a la intervención, los investigadores anticipan que el ensayo APPAC IV tendrá una tasa de éxito aún mayor del tratamiento con antibióticos para Las imágenes confirmaron apendicitis aguda no complicada en comparación con el ensayo anterior. Las investigaciones futuras deberían centrarse en determinar definiciones uniformes estandarizadas que diferencien entre la gravedad de la apendicitis y descarten la apendicitis aguda complicada y los factores que predicen la falta de respuesta a los antibióticos. Optimizar aún más la selección de pacientes para el tratamiento no quirúrgico permitiría un posible tratamiento ambulatorio de la apendicitis aguda no complicada, lo que supondría un importante ahorro de costes y recursos hospitalarios. Con el conocimiento actual proporcionado por los importantes ensayos APPAC y otros ECA recientes, el tratamiento inicial con antibióticos se asocia sistemáticamente con una tasa de complicaciones más baja y una probabilidad de al menos el 70 % de evitar la cirugía durante el primer año. Esta información debe constituir la base para una toma de decisiones informada y compartida.

Objetivos del estudio e hipótesis de estudio.

APPAC IV, un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que compara moxifloxacino oral una vez al día con placebo en un entorno ambulatorio, evalúa si se pueden omitir los antibióticos y la hospitalización, o ambos, en el tratamiento de la apendicitis no complicada, lo que aumenta aún más significativamente el ahorro de costos y la satisfacción del paciente. Se trata de una investigación directa y ambiciosa de los tres ensayos APPAC anteriores, que aún no han resuelto el papel y la necesidad de los antibióticos. El APPAC IV se basa en un concepto novedoso de tratamiento sintomático que optimiza aún más las posibilidades del tratamiento no quirúrgico para la apendicitis aguda no complicada. Después de APPAC IV, se sabrá si se necesitan antibióticos. Cerrar esta brecha de conocimiento sentará las bases para las guías clínicas de tratamiento no quirúrgico de la apendicitis. En cualquier resultado, existe un potencial muy alto de ahorro importante tanto en costos de atención de salud como en recursos. Si no se necesitan antibióticos, esto también resultará en una reducción significativa del uso de antibióticos en una emergencia quirúrgica extremadamente común. Además, como la resistencia a los antimicrobianos es una importante amenaza mundial, el ensayo APPAC IV incluirá un subestudio translacional MAPPAC II en TUCH y UTU que evaluará los efectos de los antibióticos en la microbiota intestinal, la salud intestinal y la correlación con las citocinas séricas en este paciente aleatorizado de la vida real. grupo. Como parte de la conducta ética de los ensayos clínicos, los investigadores aprovecharán esta oportunidad única de pacientes aleatorizados con placebo versus antibióticos con la misma enfermedad en entornos similares para investigar el desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos y los mecanismos de defensa bacterianos subyacentes en Escherichia coli y en todo el microbioma. .

Para lograrlo, el estudio APPAC IV, que incluye el subestudio de microbiología (MAPPAC II), tiene cuatro objetivos específicos:

I. ¿Se pueden omitir los antibióticos en el tratamiento de la apendicitis aguda no complicada? APPAC IV será un ensayo de no inferioridad con la hipótesis del estudio de que el placebo oral no es inferior a los antibióticos orales en el tratamiento de la apendicitis aguda no complicada confirmada por TC evaluada 30 días después de la intervención. El resultado primario será el éxito del tratamiento definido de manera similar a los ensayos APPAC anteriores para mejorar la comparabilidad y la generalización. La hipótesis de este estudio está respaldada por los resultados del ensayo piloto de viabilidad APPAC III en el que los antibióticos no fueron superiores al placebo, lo que justifica un gran ensayo de no inferioridad para evaluar verdaderamente el papel de los antibióticos en el tratamiento de la apendicitis aguda no complicada. El resultado esperado según la hipótesis del estudio es que aún la mayoría de los pacientes puedan ser tratados sin cirugía e incluso tal vez podrían omitirse los antibióticos, lo que tendría un impacto importante en el uso de antibióticos en esta enfermedad tan común. El tratamiento conservador exitoso con antibióticos o terapia sintomática generará en cualquier caso un importante ahorro de costos, ya que se podrían evitar casi el 60-70% de todas las apendicectomías; por ejemplo, en los EE. UU. esto significaría aproximadamente casi 200.000 apendicectomías y en Europa aproximadamente 550.000 cirugías evitadas, lo que permitió la reasignación de este importante recurso sanitario.

Para mejorar aún más la selección de pacientes y, posteriormente, la tasa de éxito del tratamiento no quirúrgico para la apendicitis aguda no complicada, es esencial un diagnóstico diferencial preciso entre la apendicitis aguda no complicada y la complicada, descartando la primera. Se evaluaron los posibles hallazgos previos a la intervención asociados con la falta de respuesta primaria a los antibióticos en el ensayo APPAC II y un diámetro apendicular ≥ 15 mm en la TC y una temperatura corporal de > 38 °C al ingreso se asociaron con la falta de respuesta primaria a la terapia con antibióticos. Para el ensayo APPAC IV, los nuevos hallazgos adicionales del diámetro del apéndice y la temperatura corporal se agregaron a los criterios de exclusión del ensayo.

II. ¿Es seguro el tratamiento ambulatorio de la apendicitis aguda no complicada? ¿Se puede evitar la hospitalización? La hospitalización en los ECA anteriores fue bastante larga para garantizar la seguridad del paciente. Como los ensayos disponibles actualmente han demostrado que el tratamiento no quirúrgico es seguro tanto para los antibióticos orales como para la terapia sintomática en pacientes con apendicitis aguda no complicada confirmada por TC, el segundo objetivo del ensayo APPAC IV será evaluar significativamente la seguridad y viabilidad del tratamiento ambulatorio. reduciendo la necesidad de recursos hospitalarios. Los pacientes serán dados de alta de la sala de emergencias con medicamentos orales doble ciego sin estadía hospitalaria a menos que se evalúe que requieren seguimiento en el hospital según la decisión del cirujano o factores relacionados con el paciente. Para garantizar la seguridad del paciente, el coordinador del estudio se comunicará con todos los pacientes el día 1 después de la aleatorización y a los 3-4 días junto con las pruebas de laboratorio recomendadas (recuento de leucocitos y PCR). La hipótesis es que la hospitalización en la mayoría de los casos se puede evitar, lo que tiene un impacto fenomenal en los recursos de atención médica utilizados: evitar la hospitalización en la mayoría de los pacientes aumentará la alta ganancia potencial y el impacto significativo del ensayo en ahorro de costos, pero también permitirá la reasignación. de recursos hospitalarios limitados.

III. ¿Existe algún efecto del tratamiento con antibióticos orales sobre la microbiota intestinal y su reservorio de resistencia a los antibióticos (subestudio APPAC IV en el hospital universitario de Turku: Microbiología APPendicitis Acuta, MAPPAC II)? Nuestro estudio inicial MAPPAC ha evaluado las diferencias de la microbiota apendicular entre la apendicitis aguda no complicada y la complicada que muestra que estas dos formas de apendicitis aguda tienen diferentes perfiles de microbioma apendicular que respaldan aún más la desconexión entre estas dos formas diferentes de apendicitis aguda. El objetivo del MAPPAC II es evaluar el efecto de la moxifloxacina sobre la microbiota intestinal en un estudio de cohorte prospectivo longitudinal de un solo centro como parte del ensayo clínico APPAC IV en el principal centro de investigación del Hospital Universitario de Turku. Nuestra hipótesis es que los antibióticos tendrán un efecto notable sobre la composición de la microbiota intestinal, la capacidad funcional de la microbiota intestinal y su resistoma. Los efectos se estudiarán a partir de muestras rectales y fecales recolectadas antes y después del tratamiento mediante una metodología de secuenciación metagenómica moderna y actualizada. Se estudian cepas bacterianas resistentes a antibióticos mediante aislamiento bacteriano selectivo, pruebas fenotípicas de susceptibilidad antimicrobiana y secuenciación del genoma completo. Además, se evaluará el desarrollo de resistencia a los antibióticos dentro de la microbiota intestinal en Escherichia coli y en todo el microbioma utilizando una tecnología unicelular desarrollada muy recientemente. Los investigadores también detectarán genes de resistencia del microbioma con secuenciación metagenómica para evaluar el impacto del tratamiento con antibióticos en todo el microbioma intestinal y mostrar si los resultados de E. coli se pueden extrapolar a la comunidad en general. Esto también mostrará si los genes de resistencia (en los plásmidos) son de la población de E. coli o de otras bacterias resistentes en el microbioma.

Además, MAPPAC II explorará los datos metagenómicos para rastrear la actividad de los sistemas de defensa bacterianos CRISPR con el fin de abordar su papel en la resistencia móvil a los antibióticos.

IV. El efecto del tratamiento con antibióticos orales sobre la microbiota intestinal, el desarrollo de disbiosis y la inflamación sistémica de bajo grado relacionada y la respuesta inmune. Correlación de la microbiota intestinal con los perfiles de citoquinas séricas (MAPPAC II).

Las citoquinas regulan la cantidad y calidad de las respuestas inflamatorias para mantener la homeostasis intestinal. Nuestros hallazgos recientes indican que los pacientes diagnosticados con la forma complicada de apendicitis aguda muestran un aumento significativo en varias citocinas séricas en comparación con los pacientes diagnosticados con la forma no complicada de apendicitis. Esto sugiere que las citoquinas séricas pueden servir como biomarcadores de diagnóstico para diferenciar la apendicitis complicada y no complicada. Dado que los antibióticos cambian drásticamente la flora intestinal y causan al menos un estado de desequilibrio transitorio que posiblemente conduzca a disbiosis e inflamación sistémica de bajo grado, investigaremos cómo las citocinas séricas y otros marcadores inflamatorios y perfiles metabolómicos se ven afectados por el tratamiento con moxifloxacina, y cómo esto se correlaciona con la composición de la microbiota intestinal.