Thérapie ambulatoire antibiotique orale par rapport au placebo dans le traitement de l'appendicite aiguë non compliquée (APPAC IV)

L'appendicite aiguë est l'une des urgences chirurgicales les plus courantes dans le monde. Depuis plus d’un siècle, l’ablation chirurgicale de l’appendice a été considérée comme la seule option de traitement possible, l’appendicectomie étant toujours l’une des interventions chirurgicales d’urgence les plus courantes. Bien que l'appendicectomie soit généralement bien tolérée, il s'agit d'une intervention chirurgicale majeure et peut être associée à une morbidité postopératoire. Depuis que Fitz a décrit la relation entre l'appendice et l'abcès pelvien et que McBurney a démontré une morbidité réduite due aux infections pelviennes attribuable à l'appendicectomie, on a pensé que l'appendicite aiguë progressait invariablement vers une perforation, renforçant la croyance selon laquelle une appendicectomie d'urgence est toujours nécessaire en cas d'appendicite aiguë. Cependant, il est désormais reconnu que l'appendicite compliquée et l'appendicite non compliquée sont deux maladies différentes, tant sur le plan épidémiologique que clinique, suggérant également une physiopathologie différente et que la majorité des cas sont simples. Le diagnostic différentiel est essentiel car les patients présentant une appendicite aiguë non compliquée peuvent ne pas nécessiter d'intervention chirurgicale et peuvent même connaître une résolution spontanée sans perforation.

APPAC IV s'appuie sur les essais du groupe d'étude APPAC (APPendicitis ACuta) montrant que l'imagerie a confirmé que l'appendicite aiguë non compliquée n'est en fait pas une urgence chirurgicale. L'antibiothérapie seule s'est avérée être une option de traitement sûre et efficace pour les patients présentant une appendicite aiguë non compliquée confirmée par tomodensitométrie (TDM), également dans d'autres essais cliniques randomisés (ECR). Il existe encore une lacune majeure dans les connaissances sur le rôle des antibiotiques. Changer le dogme vieux de plus d'un siècle de l'appendicectomie pour tous les cas d'appendicite en connaissances actuelles selon lesquelles la majorité des patients atteints d'appendicite aiguë non compliquée peuvent être traités avec des antibiotiques seuls, voire uniquement avec un traitement symptomatique, protégeant ainsi les patients des effets indésirables potentiels des antibiotiques. Dans tous les cas, un traitement non opératoire, c'est-à-dire éviter des interventions chirurgicales inutiles, entraînera d'importantes économies de coûts et de ressources, car la majorité des cas d'appendicite ne sont pas compliqués. En plus des économies de coûts directes démontrées par l'essai APPAC lors du suivi à court et à long terme, l'approche thérapeutique non chirurgicale dans cette urgence chirurgicale très courante permet la réaffectation de ressources de soins de santé limitées.

En mettant en œuvre les meilleures connaissances disponibles et les diagnostics de pointe actuels pour l'appendicite aiguë non compliquée en utilisant des critères de diagnostic uniformes et standardisés optimisant la sélection des patients avant l'intervention, les enquêteurs prévoient que l'essai APPAC IV aura un taux de réussite encore plus élevé du traitement antibiotique pour l'imagerie a confirmé une appendicite aiguë non compliquée par rapport à l'essai précédent. Les recherches futures devraient se concentrer sur la détermination de définitions uniformes et standardisées différenciant la gravité de l'appendicite excluant une appendicite aiguë compliquée et les facteurs prédisant la non-réactivité aux antibiotiques. Optimiser davantage la sélection des patients pour un traitement non opératoire permettrait une prise en charge ambulatoire potentielle de l'appendicite aiguë non compliquée, ce qui entraînerait d'importantes économies de ressources hospitalières et de coûts. Avec les connaissances actuelles fournies par les essais phares APPAC et d'autres ECR récents, la gestion initiale des antibiotiques est systématiquement associée à un taux de complications plus faible et à au moins 70 % de chances d'éviter une intervention chirurgicale au cours de la première année. Ces informations devraient constituer la base d’une prise de décision partagée et éclairée.

Objectifs de l’étude et hypothèses d’étude

APPAC IV, un essai clinique multicentrique randomisé en double aveugle comparant la moxifloxacine orale une fois par jour à un placebo en ambulatoire, évalue si les antibiotiques et l'hospitalisation ou les deux peuvent être omis dans le traitement de l'appendicite non compliquée, augmentant encore de manière significative les économies de coûts et la satisfaction des patients. Il s’agit d’un continuum de recherche direct et ambitieux par rapport aux trois essais précédents de l’APPAC, qui n’ont toujours pas résolu le rôle et la nécessité des antibiotiques. L'APPAC IV est basé sur un nouveau concept de traitement symptomatique qui ne fait qu'optimiser davantage les possibilités de traitement non opératoire de l'appendicite aiguë non compliquée. Après APPAC IV, on saura si des antibiotiques sont nécessaires. Combler ce manque de connaissances jettera les bases des lignes directrices cliniques sur le traitement non opératoire de l'appendicite. Quel que soit le résultat, il existe un potentiel très élevé de coûts importants en matière de soins de santé et d’économies de ressources. Si les antibiotiques ne sont pas nécessaires, cela entraînera en outre une réduction significative de l’utilisation d’antibiotiques dans une urgence chirurgicale extrêmement courante. De plus, comme la RAM constitue une menace mondiale majeure, l'essai APPAC IV comprendra une sous-étude translationnelle MAPPAC II au TUCH et à l'UTU évaluant les effets des antibiotiques sur le microbiote intestinal, la santé intestinale et la corrélation avec les cytokines sériques chez ce patient randomisé réel. cohorte. Dans le cadre de la conduite éthique des essais cliniques, les enquêteurs utiliseront cette opportunité unique de placebo versus antibiotiques randomisés patients atteints de la même maladie dans des environnements similaires pour étudier le développement de la RAM et les mécanismes de défense bactériens sous-jacents chez Escherichia coli et à travers le microbiome. .

Pour y parvenir, l'étude APPAC IV incluant la sous-étude sur la microbiologie (MAPPAC II) a quatre objectifs spécifiques :

I. Les antibiotiques peuvent-ils être omis dans le traitement de l’appendicite aiguë non compliquée ? APPAC IV sera un essai de non-infériorité avec l'hypothèse d'étude selon laquelle le placebo oral n'est pas inférieur aux antibiotiques oraux dans le traitement de l'appendicite aiguë non compliquée confirmée par CT évaluée 30 jours après l'intervention. Le résultat principal sera le succès du traitement défini de la même manière que dans les essais APPAC précédents afin d'améliorer la comparabilité et la généralisabilité. Cette hypothèse d'étude est étayée par les résultats de l'essai pilote de faisabilité APPAC III dans lequel les antibiotiques n'étaient pas supérieurs au placebo, justifiant un vaste essai de non-infériorité pour évaluer véritablement le rôle des antibiotiques dans le traitement de l'appendicite aiguë non compliquée. Le résultat attendu selon l'hypothèse de l'étude est que la majorité des patients peuvent encore être traités sans chirurgie et même les antibiotiques pourraient peut-être être omis, ce qui aurait un impact majeur sur l'utilisation des antibiotiques dans cette maladie très courante. Le succès d'un traitement non opératoire avec des antibiotiques ou un traitement symptomatique entraînera dans tous les cas des économies significatives puisque près de 60 à 70 % de toutes les appendicectomies pourraient être évitées - par exemple, aux États-Unis, cela signifierait environ 200 000 appendicectomies et en Europe, environ 550 000 interventions chirurgicales ont été évitées, permettant une réaffectation de cette ressource majeure en matière de soins de santé.

Pour améliorer encore la sélection des patients et, par la suite, le taux de réussite du traitement non opératoire de l'appendicite aiguë non compliquée, un diagnostic différentiel précis entre l'appendicite aiguë non compliquée et compliquée excluant la première est essentiel. Les résultats potentiels avant l'intervention associés à une non-réactivité primaire aux antibiotiques dans l'essai APPAC II ont été évalués et un diamètre appendiculaire ≥ 15 mm au scanner et une température corporelle > 38°C à l'admission ont été associés à une non-réactivité primaire à l'antibiothérapie. Pour l'essai APPAC IV, les nouvelles découvertes supplémentaires concernant le diamètre appendiculaire et la température corporelle ont été ajoutées aux critères d'exclusion de l'essai.

II. Le traitement ambulatoire de l'appendicite aiguë non compliquée est-il sûr ? L'hospitalisation peut-elle être évitée ? L'hospitalisation dans les ECR précédents était assez longue pour garantir la sécurité des patients. Comme les essais actuellement disponibles ont montré que le traitement non opératoire est sûr à la fois pour les antibiotiques oraux et pour le traitement symptomatique chez les patients atteints d'appendicite aiguë non compliquée confirmée par scanner, le deuxième objectif de l'essai APPAC IV sera d'évaluer de manière significative la sécurité et la faisabilité du traitement ambulatoire. réduisant le besoin de ressources hospitalières. Les patients sortiront de la salle d'urgence avec les médicaments oraux en double aveugle sans séjour à l'hôpital, à moins qu'ils ne soient évalués comme nécessitant un suivi à l'hôpital sur la base de la décision du chirurgien ou de facteurs liés au patient. Afin de garantir la sécurité des patients, le coordinateur de l'étude contactera tous les patients le jour 1 après la randomisation et 3 à 4 jours avec les tests de laboratoire recommandés (numération leucocytaire et CRP). L'hypothèse est que l'hospitalisation dans la plupart des cas peut être évitée, ce qui a un impact phénoménal sur les ressources de soins de santé utilisées - éviter l'hospitalisation chez la plupart des patients augmentera le gain potentiel élevé et l'impact significatif de l'essai en termes d'économies de coûts, mais permettra également une réaffectation de ressources hospitalières limitées.

III. Existe-t-il un effet du traitement antibiotique oral sur le microbiote intestinal et son réservoir de résistance aux antibiotiques (sous-étude APPAC IV à l'hôpital universitaire de Turku : Microbiologie APPendicitis Acuta, MAPPAC II) Notre étude initiale MAPPAC a évalué les différences de microbiote appendiculaire entre l'appendicite aiguë simple et compliquée, montrant que ces deux formes d'appendicite aiguë ont des profils de microbiome appendiculaire différents, ce qui renforce encore la déconnexion entre ces deux formes différentes d'appendicite aiguë. L'objectif du MAPPAC II est d'évaluer l'effet de la moxifloxacine sur le microbiote intestinal dans une étude de cohorte prospective longitudinale monocentrique dans le cadre de l'essai clinique APPAC IV au principal centre de recherche de l'hôpital universitaire de Turku. Notre hypothèse est que les antibiotiques auront un effet notable sur la composition du microbiote intestinal, la capacité fonctionnelle du microbiote intestinal et son résistome. Les effets seront étudiés à partir d'échantillons rectaux et fécaux collectés à des moments précis avant et après le traitement par une méthodologie de séquençage métagénomique moderne et à jour. Les souches bactériennes résistantes aux antibiotiques par isolement sélectif des bactéries, tests phénotypiques de sensibilité aux antimicrobiens et séquençage du génome entier sont étudiées. De plus, le développement de la résistance aux antibiotiques au sein du microbiote intestinal sera évalué chez Escherichia coli et dans l’ensemble du microbiome à l’aide d’une technologie unicellulaire très récemment développée. Les enquêteurs détecteront également les gènes de résistance du microbiome avec séquençage métagénomique pour évaluer l'impact du traitement antibiotique sur l'ensemble du microbiome intestinal afin de montrer si les résultats de E. coli peuvent être extrapolés à la communauté plus large. Cela montrera également si les gènes de résistance (sur les plasmides) proviennent de la population d'E. coli ou d'autres bactéries résistantes du microbiome.

De plus, MAPPAC II explorera les données métagénomiques pour retracer l'activité des systèmes de défense bactériens CRISPR afin d'aborder leur rôle dans la résistance mobile aux antibiotiques.

IV. L'effet du traitement antibiotique oral sur le microbiote intestinal, le développement de la dysbiose et l'inflammation systémique de bas grade associée et la réponse immunitaire. Corrélation du microbiote intestinal avec les profils de cytokines sériques (MAPPAC II).

Les cytokines régulent la quantité et la qualité des réponses inflammatoires pour maintenir l’homéostasie intestinale. Nos découvertes récentes indiquent que les patients diagnostiqués avec une forme compliquée d'appendicite aiguë présentent une augmentation significative de plusieurs cytokines sériques par rapport aux patients diagnostiqués avec une forme simple d'appendicite. Ceci suggère que les cytokines sériques pourraient servir de biomarqueurs diagnostiques pour différencier les appendicites simples et compliquées. Étant donné que les antibiotiques modifient radicalement la flore intestinale et provoquent au moins un état de déséquilibre transitoire pouvant conduire à une dysbiose et à une inflammation systémique de bas grade, nous étudierons comment les cytokines sériques et d'autres marqueurs inflammatoires et profils métabolomiques sont affectés par le traitement à la moxifloxacine, et comment cela est corrélé. avec la composition du microbiote intestinal.