Oral antibiotika poliklinisk terapi vs. placebo i behandling av ukomplisert akutt blindtarmbetennelse (APPAC IV)

Akutt blindtarmbetennelse er en av de vanligste kirurgiske nødsituasjonene over hele verden. I over et århundre har kirurgisk fjerning av blindtarmen vært ansett som det eneste mulige behandlingsalternativet, med blindtarmsoperasjoner som fortsatt er en av de vanligste akuttoperasjonene. Selv om appendektomi generelt tolereres godt, er det et stort kirurgisk inngrep og kan være assosiert med postoperativ morbiditet. Siden tiden Fitz beskrev forholdet mellom blindtarmen og bekkenabscessen og McBurney viste redusert sykelighet fra bekkeninfeksjoner som kan tilskrives blindtarmbetennelse, har det vært antatt at akutt blindtarmbetennelse alltid utvikler seg til perforering, noe som styrker troen på at akutt blindtarmbetennelse alltid er nødvendig for akutt blindtarmbetennelse. Imidlertid er det nå erkjent at komplisert og ukomplisert blindtarmbetennelse er to forskjellige sykdommer både epidemiologisk og klinisk som også antyder ulik patofysiologi, og flertallet av tilfellene er ukompliserte. Differensialdiagnosen er avgjørende siden pasienter som har en ukomplisert akutt blindtarmbetennelse kanskje ikke trenger kirurgisk inngrep og kan oppleve til og med spontan oppløsning uten perforering.

APPAC IV bygger på forsøk fra studiegruppen APPAC (APPendicitis ACuta) som viser at bildediagnostikk bekreftet ukomplisert akutt blindtarmbetennelse faktisk ikke er en kirurgisk nødsituasjon. Antibiotikabehandling alene har vist seg å være et trygt og effektivt behandlingsalternativ for pasienter med datatomografi (CT) bekreftet ukomplisert akutt blindtarmbetennelse også i andre randomiserte kliniske studier (RCT). Det er fortsatt et stort kunnskapshull om antibiotikas rolle. Endre det over hundre år gamle dogmet om blindtarmbetennelse for alle blindtarmbetennelsestilfeller til nåværende kunnskap der flertallet av pasienter med ukomplisert akutt blindtarmbetennelse kan behandles med antibiotika alene om ikke bare med symptomatisk terapi, og beskytter pasienter mot potensielle bivirkninger av antibiotika. I alle fall vil ikke-operativ behandling, det vil si å unngå unødvendige operasjoner, resultere i store kostnads- og ressursbesparelser ettersom de fleste tilfeller av blindtarmbetennelse er ukompliserte. I tillegg til direkte kostnadsbesparelser demonstrert av APPAC-studien ved både kort- og langtidsoppfølging, tillater den ikke-operative behandlingstilnærmingen i denne svært vanlige kirurgiske nødsituasjonen omfordeling av begrensede helsetjenester.

Ved å implementere den beste tilgjengelige kunnskapen og nåværende state-of-the-art diagnostikk for ukomplisert akutt blindtarmbetennelse ved å bruke enhetlige og standardiserte diagnostiske kriterier som optimaliserer pasientutvalget før intervensjon, forventer etterforskerne at APPAC IV-studien vil ha en enda høyere suksessrate for antibiotikabehandling for bildediagnostikk bekreftet ukomplisert akutt blindtarmbetennelse sammenlignet med forrige studie. Fremtidig forskning bør fokusere på å bestemme både standardiserte enhetlige definisjoner som skiller mellom alvorlighetsgraden av blindtarmbetennelse som utelukker komplisert akutt blindtarmbetennelse og faktorer som forutsier manglende respons på antibiotika. Ytterligere optimering av pasientutvalget for ikke-operativ behandling vil muliggjøre potensiell poliklinisk behandling av ukomplisert akutt blindtarmbetennelse, noe som resulterer i store sykehusressurs- og kostnadsbesparelser. Med dagens kunnskap gitt av landemerke APPAC-studiene og andre nyere RCT-er, er initial antibiotikabehandling konsekvent assosiert med en lavere komplikasjonsrate og en minst 70 % sjanse for å unngå kirurgi i løpet av det første året. Denne informasjonen bør danne grunnlaget for delt informert beslutningstaking.

Mål for studien og studiehypotesen

APPAC IV, en randomisert dobbeltblind multisenter klinisk studie som sammenligner oral moxifloxacin én gang daglig med placebo i poliklinisk setting, vurderer om antibiotika og sykehusinnleggelse eller begge deler kan utelates i behandlingen av ukomplisert blindtarmbetennelse, noe som ytterligere øker kostnadsbesparelsene og pasienttilfredsheten betydelig. Dette er et direkte og ambisiøst forskningskontinuum til de tre foregående APPAC-studiene, som fortsatt ikke har løst rollen og nødvendigheten av antibiotika. APPAC IV er basert på et nytt konsept for symptomatisk behandling som bare ytterligere optimaliserer mulighetene for ikke-operativ behandling for ukomplisert akutt blindtarmbetennelse. Etter APPAC IV vil det være kjent om antibiotika er nødvendig. Å bygge bro over dette kunnskapsgapet vil legge grunnlaget for kliniske retningslinjer for ikke-operativ behandling av blindtarmbetennelse. I ethvert resultat er det et meget høyt potensial for både store helsekostnader og ressursbesparelser. Hvis antibiotika ikke er nødvendig, vil dette i tillegg resultere i betydelig reduksjon av antibiotikabruk i en ekstremt vanlig kirurgisk nødsituasjon. I tillegg, siden AMR er en stor global trussel, vil APPAC IV-studien inkludere en translasjons MAPPAC II-substudie ved TUCH og UTU som vurderer effekten av antibiotika på tarmmikrobiota, tarmhelse og korrelasjon til serumcytokiner hos denne randomiserte pasienten i virkeligheten. kohort. Som en del av etisk gjennomføring av kliniske studier, vil etterforskerne bruke denne unike muligheten til randomiserte pasienter med placebo kontra antibiotika med samme sykdom i lignende miljøer for å undersøke utviklingen av AMR og de underliggende bakterielle forsvarsmekanismene i Escherichia coli og på tvers av mikrobiomet .

For å oppnå dette har APPAC IV-studien inkludert substudien om mikrobiologi (MAPPAC II) fire spesifikke mål:

I. Kan antibiotika utelates ved behandling av ukomplisert akutt blindtarmbetennelse? APPAC IV vil være en non-inferiority studie med studiens hypotese om at oral placebo er noninferior til orale antibiotika i behandlingen av CT-bekreftet ukomplisert akutt blindtarmbetennelse evaluert 30 dager etter intervensjonen. Det primære resultatet vil være behandlingssuksess definert på samme måte som i de tidligere APPAC-studiene for å forbedre sammenlignbarhet og generaliserbarhet. Denne studiehypotesen støttes av resultatene fra APPAC III-pilotforsøket der antibiotika ikke var overlegen placebo, noe som garanterer en stor noninferiority-studie for å virkelig vurdere antibiotikas rolle i behandlingen av ukomplisert akutt blindtarmbetennelse. Det forventede resultatet i henhold til studiens hypotese er at flertallet av pasientene fortsatt kan behandles uten kirurgi, og til og med antibiotika kan kanskje utelates som har stor innvirkning på antibiotikabruken i denne svært vanlige sykdommen. Den vellykkede ikke-operative behandlingen med enten antibiotika eller symptomatisk terapi vil uansett resultere i betydelige kostnadsbesparelser ettersom nesten 60-70 % av alle blindtarmsoperasjoner kan unngås - for eksempel i USA vil dette bety omtrent nesten 200.000 blindtarmsoperasjoner og i Europa unngikk omtrent 550 000 operasjoner, noe som muliggjorde omfordeling av denne store helseressursen.

For ytterligere å forbedre pasientutvalget og deretter suksessraten for ikke-operativ behandling for ukomplisert akutt blindtarmbetennelse, er nøyaktig differensialdiagnose mellom ukomplisert og komplisert akutt blindtarmbetennelse avgjørende, som utelukker førstnevnte. Potensielle funn før intervensjon assosiert med primær manglende respons på antibiotika i APPAC II-studien ble vurdert og blindtarmsdiameter ≥ 15 mm på CT og en kroppstemperatur på > 38 °C ved innleggelse var assosiert med primær manglende respons på antibiotikabehandling. For APPAC IV-studien er de nye nye funnene av blindtarmsdiameter og kroppstemperatur lagt til eksklusjonskriteriene for forsøket.

II. Er poliklinisk behandling av ukomplisert akutt blindtarmbetennelse trygt – kan sykehusinnleggelse unngås? Sykehusinnleggelsen i de tidligere RCT-ene var ganske lang for å ivareta pasientsikkerheten. Siden de nåværende tilgjengelige studiene har vist at ikke-operativ behandling er trygg for både orale antibiotika og også for symptomatisk terapi hos pasienter med CT-bekreftet ukomplisert akutt blindtarmbetennelse, vil det andre målet med APPAC IV-studien være å vurdere sikkerheten og gjennomførbarheten av poliklinisk behandling betydelig. redusere behovet for sykehusressurser. Pasientene vil bli skrevet ut fra legevakten med de orale dobbeltblindede medisinene uten sykehusopphold med mindre de vurderes til å kreve oppfølging ved sykehuset basert på kirurgens beslutning eller pasientrelaterte faktorer. For å ivareta pasientsikkerheten vil studiekoordinator kontakte alle pasienter på dag 1 etter randomisering og etter 3-4 dager sammen med anbefalte laboratorietester (leukocyttantall og CRP). Hypotesen er at sykehusinnleggelse i de fleste tilfeller kan unngås å ha en fenomenal innvirkning på de brukte helsevesenets ressurser - å unngå sykehusinnleggelse hos de fleste pasienter vil øke den potensielle høye gevinsten og betydelige innvirkningen av forsøket i både kostnadsbesparelser, men også muliggjøre re-allokering. av begrensede sykehusressurser.

III. Er det en effekt av oral antibiotikabehandling på tarmmikrobiota og dens antibiotikaresistensreservoar (APPAC IV-substudie ved Turku universitetssykehus: Microbiology APPendicitis Acuta, MAPPAC II) Vår første MAPPAC-studie har evaluert forskjellene i blindtarmsmikrobiota mellom ukomplisert og komplisert akutt blindtarmbetennelse som viser at disse to formene for akutt blindtarmbetennelse har forskjellige appendiseale mikrobiomprofiler som ytterligere støtter frakoblingen mellom disse to forskjellige formene for akutt blindtarmbetennelse. Målet med MAPPAC II er å vurdere effekten av moxifloxacin på tarmmikrobiota i en langsgående enkeltsenter prospektiv kohortstudie som en del av den kliniske studien APPAC IV ved hovedforskningssenteret Turku University Hospital. Vår hypotese er at antibiotika vil ha en merkbar effekt på tarmmikrobiotasammensetning, funksjonell kapasitet til tarmmikrobiota og dens resistom. Effekter vil bli studert fra rektale og fekale prøver samlet både før og etter behandlingstidspunkter ved hjelp av moderne, oppdatert metagenomisk haglesekvenseringsmetodikk. Antibiotikaresistente bakteriestammer ved selektiv bakterieisolering, fenotypisk antimikrobiell mottakelighetstesting og helgenomsekvensering studeres. Videre vil utviklingen av antibiotikaresistens innen tarmmikrobiota bli evaluert i Escherichia coli og på tvers av mikrobiomet ved hjelp av en helt nylig utviklet encellet teknologi. Etterforskerne vil også oppdage resistensgener fra mikrobiomet med metagenomisk sekvensering for å evaluere effekten av antibiotikabehandlingen på hele tarmmikrobiomet for å vise om resultatene fra E. coli kan ekstrapoleres til det bredere samfunnet. Dette vil også vise om resistensgenene (på plasmider) er fra E. coli-populasjonen eller fra andre resistente bakterier i mikrobiomet.

I tillegg vil MAPPAC II utforske metagenomiske data for å spore aktiviteten til bakterielle CRISPR-forsvarssystemer for å adressere deres rolle i mobil antibiotikaresistens.

IV. Effekten av oral antibiotikabehandling på tarmmikrobiota, utvikling av dysbiose og relatert systemisk lavgradig betennelse og immunrespons. Korrelasjon av tarmmikrobiota til serumcytokinprofiler (MAPPAC II).

Cytokiner regulerer mengden og kvaliteten på inflammatoriske responser for å opprettholde tarmens homeostase. Våre nylige funn indikerer at pasienter diagnostisert med den kompliserte formen for akutt blindtarmbetennelse viser en signifikant økning i flere serumcytokiner sammenlignet med pasienter diagnostisert med den ukompliserte formen for blindtarmbetennelse. Dette antyder at serumcytokiner kan tjene som diagnostiske biomarkører for å skille ukomplisert og komplisert blindtarmbetennelse. Siden antibiotika dramatisk endrer tarmfloraen og forårsaker minst en forbigående ubalansert tilstand som muligens kan føre til dysbiose og systemisk lavgradig inflammasjon, vil vi undersøke hvordan serumcytokiner og andre inflammatoriske markører og metabolomiske profiler påvirkes av moxifloxacin-behandlingen, og hvordan dette korrelerer med sammensetning av tarmmikrobiota.