合併症のない急性虫垂炎の治療における経口抗生物質外来治療とプラセボの比較 (APPAC IV)

急性虫垂炎は、世界中で最も一般的な外科的緊急事態の 1 つです。 1世紀以上にわたり、虫垂の外科的除去が唯一の可能な治療選択肢と考えられており、虫垂切除術は依然として最も一般的な緊急手術の1つです。 虫垂切除術は一般に忍容性が良好ですが、大規模な外科的介入であり、術後の罹患率を伴う可能性があります。 フィッツが虫垂と骨盤膿瘍の関係を説明し、マクバーニーが虫垂切除術による骨盤感染症による罹患率の減少を実証して以来、急性虫垂炎は常に穿孔まで進行すると考えられており、急性虫垂炎には常に緊急の虫垂切除術が必要であるという考えが強化されています。 しかし、現在では、複雑性虫垂炎と単純性虫垂炎は疫学的にも臨床的にも異なる病態生理学を示唆する2つの異なる疾患であることが認識されており、症例の大部分は合併症ではありません。 合併症のない急性虫垂炎を呈する患者は外科的介入を必要とせず、穿孔がなくても自然に治癒する可能性があるため、鑑別診断は不可欠です。

APPAC IVは、APPAC（APPendicitis ACuta）研究グループによる臨床試験に基づいており、画像診断により合併症のない急性虫垂炎が実際には外科的緊急事態ではないことが確認された。 他のランダム化臨床試験（RCT）でも、コンピューター断層撮影（CT）で合併症のない急性虫垂炎が確認された患者にとって、抗生物質単独療法が安全で効果的な治療選択肢であることが示されている。 抗生物質の役割に関する大きな知識のギャップは依然として存在します。 すべての虫垂炎症例に対して虫垂切除術を行うという1世紀以上にわたる定説を現在の知識に変え、合併症のない急性虫垂炎患者の大多数は対症療法だけでなく抗生物質単独で治療でき、抗生物質の潜在的な副作用から患者を守ることができる。 いずれにせよ、虫垂炎症例の大部分は合併症を伴わないため、非手術治療、つまり不必要な手術を回避することは、大幅なコストと資源の節約につながります。 短期および長期追跡調査におけるAPPAC試験で実証された直接的なコスト削減に加え、この非常に一般的な外科的緊急事態における非手術的治療アプローチにより、限られた医療リソースの再配分が可能になります。

研究者らは、介入前の患者選択を最適化する均一で標準化された診断基準を使用して、合併症のない急性虫垂炎に対する入手可能な最良の知識と最新の診断法を導入し、APPAC IV試験での抗生物質治療の成功率がさらに高くなるものと期待している。画像検査により、以前の試験と比較して合併症のない急性虫垂炎が確認されました。 今後の研究は、複雑な急性虫垂炎を除外する虫垂炎の重症度と、抗生物質に対する非反応性を予測する要因を区別する標準化された統一定義の両方を決定することに焦点を当てる必要がある。 非手術治療のための患者選択をさらに最適化することで、合併症のない急性虫垂炎の外来管理が可能になる可能性があり、その結果、病院のリソースとコストが大幅に節約されます。 画期的なAPPAC試験やその他の最近のRCTによって得られた現在の知識によれば、最初の抗生物質管理は一貫して合併症発生率の低下と関連しており、1年以内の手術を回避できる可能性は少なくとも70%と関連しています。 この情報は、共有された情報に基づいた意思決定の基礎を形成する必要があります。

研究の目的と研究仮説

APPAC IVは、外来患者の環境で1日1回の経口モキシフロキサシンとプラセボを比較するランダム化二重盲検多施設臨床試験であり、合併症のない虫垂炎の治療において抗生物質と入院、またはその両方を省略できるかどうかを評価し、コスト削減と患者満足度をさらに大幅に向上させます。 これは、抗生物質の役割と必要性がまだ解決されていない、過去の 3 つの APPAC 試験に続く直接的かつ野心的な研究です。 APPAC IV は、合併症のない急性虫垂炎に対する非手術治療の可能性をさらに最適化するだけの対症療法という新しい概念に基づいています。 APPAC IV の後、抗生物質が必要かどうかがわかります。 この知識のギャップを埋めることは、手術以外の虫垂炎治療の臨床ガイドラインの基礎を築くでしょう。 どのような結果であっても、大幅な医療費と資源の節約の両方が実現する可能性が非常に高くなります。 抗生物質が不要であれば、非常に一般的な外科的緊急事態における抗生物質の使用が大幅に削減されることになります。 さらに、AMRは世界的な大きな脅威であるため、APPAC IV試験には、この実際の無作為化患者の腸内細菌叢、腸の健康に対する抗生物質の影響、血清サイトカインとの相関関係を評価するTUCHとUTUでのトランスレーショナルMAPPAC IIサブスタディが含まれる予定である。コホート。 臨床試験の倫理的実施の一環として、研究者らは、同様の環境で同じ疾患の患者を無作為化してプラセボと抗生物質を比較するというこのユニークな機会を利用して、AMRの発症と、大腸菌およびマイクロバイオーム全体における根底にある細菌防御機構を調査する予定です。 。

これを達成するために、微生物学に関するサブ研究 (MAPPAC II) を含む APPAC IV 研究には 4 つの具体的な目的があります。

I. 合併症のない急性虫垂炎の治療では抗生物質を省略できますか? APPAC IVは、CTで確認された合併症のない急性虫垂炎の治療において経口プラセボが経口抗生物質より非劣性であるという研究仮説を用いた非劣性試験で、介入後30日目に評価される。 主要アウトカムは、比較可能性と一般化可能性を高めるために、以前のAPPAC試験と同様に定義される治療の成功となります。 この研究仮説は、抗生物質がプラセボよりも優れていないというAPPAC IIIパイロット実現可能性試験の結果によって裏付けられており、合併症のない急性虫垂炎の治療における抗生物質の役割を真に評価するための大規模な非劣性試験が正当化されています。 研究仮説によると期待される結果は、依然として大多数の患者が手術なしで治療でき、おそらく抗生物質さえも省略できる可能性があり、この非常に一般的な疾患における抗生物質の使用に大きな影響を与えるというものである。 抗生物質または対症療法による非手術治療が成功すれば、すべての虫垂切除術のほぼ 60 ～ 70% を回避できるため、いずれにしても大幅なコスト削減につながります。たとえば、米国では、これは約 200,000 ドルの費用を意味します。 虫垂切除術により、ヨーロッパでは約 550,000 人が手術を回避し、この主要な医療リソースの再配分が可能になりました。

患者の選択をさらに改善し、その後の単純な急性虫垂炎に対する非手術治療の成功率をさらに向上させるには、単純な急性虫垂炎と複雑な急性虫垂炎の正確な鑑別診断が前者を除外することが不可欠です。 APPAC II試験において、抗生物質に対する一次不反応に関連する介入前の潜在的所見が評価され、CT上の虫垂直径≧15mmおよび入院時の体温＞38℃が抗生物質治療に対する一次不反応と関連していた。 APPAC IV 試験では、虫垂直径と体温に関する新たな所見が試験除外基準に追加されました。

II. 合併症のない急性虫垂炎の外来治療は安全ですか?入院は避けられますか? 以前の RCT では、患者の安全を確保するために入院期間が非常に長くなりました。 現在利用可能な試験では、非手術療法が経口抗生物質と、CTで確認された合併症のない急性虫垂炎患者の対症療法の両方に対して安全であることが示されているため、APPAC IV試験の第2の目的は、外来治療の安全性と実現可能性を大幅に評価することである。病院のリソースの必要性を軽減します。 患者は、外科医の判断または患者関連要因に基づいて病院での経過観察が必要と評価されない限り、入院せずに経口二重盲検薬を投与されて救急室から退院します。 患者の安全を確保するために、研究コーディネーターは、無作為化後 1 日目と 3 ～ 4 日目にすべての患者に連絡し、推奨される臨床検査 (白血球数と CRP) をお知らせします。 仮説は、ほとんどの場合、入院を回避でき、使用される医療リソースに驚異的な影響を与えるというものです。ほとんどの患者の入院を回避することで、コスト削減の両方において潜在的な大きな利益と試験の重大な効果が増大するだけでなく、再配分も可能になります。限られた病院リソースの中で。

Ⅲ． 腸内微生物叢とその抗生物質耐性保有源に対する経口抗生物質治療の効果はありますか (トゥルク大学病院での APPAC IV サブ研究: 微生物学 急性虫垂炎、MAPPAC II) 私たちの最初の MAPPAC 研究では、単純な急性虫垂炎と複雑な急性虫垂炎の間の虫垂微生物叢の違いを評価しました。これら 2 つの形態の急性虫垂炎は異なる虫垂微生物叢プロファイルを持っているということは、これら 2 つの異なる形態の急性虫垂炎間の断絶をさらに裏付けるものです。 MAPPAC II の目的は、主要研究センターであるトゥルク大学病院での APPAC IV 臨床試験の一環として、縦断的単一施設前向きコホート研究において腸内細菌叢に対するモキシフロキサシンの効果を評価することです。 私たちの仮説は、抗生物質が腸内細菌叢の組成、腸内細菌叢の機能的能力、およびそのレジスタームに顕著な影響を与えるというものです。 効果は、最新のメタゲノム ショットガン シーケンシング法によって、治療前と治療後の両方の時点で収集された直腸および糞便サンプルから研究されます。 選択的細菌分離、表現型抗菌薬感受性試験および全ゲノム配列決定による抗生物質耐性細菌株が研究されています。 さらに、腸内微生物叢内の抗生物質耐性の発生は、ごく最近開発された単一細胞技術を使用して、大腸菌および微生物叢全体で評価される予定です。 研究者らはまた、メタゲノム配列決定を用いてマイクロバイオームから耐性遺伝子を検出し、腸内マイクロバイオーム全体に対する抗生物質治療の影響を評価し、大腸菌の結果がより広範な社会に適用できるかどうかを示す予定である。 これにより、（プラスミド上の）耐性遺伝子が大腸菌集団由来のものなのか、マイクロバイオーム内の他の耐性菌由来のものなのかもわかります。

さらに、MAPPAC II は、移動性抗生物質耐性における細菌の CRISPR 防御システムの役割に対処するために、メタゲノム データを調査して細菌の CRISPR 防御システムの活動を追跡します。

IV. 腸内細菌叢、腸内細菌叢の異常の発症、および関連する全身性の低悪性度炎症および免疫応答に対する経口抗生物質治療の影響。 腸内微生物叢と血清サイトカインプロファイルの相関 (MAPPAC II)。

サイトカインは炎症反応の量と質を調節して腸の恒常性を維持します。 我々の最近の発見は、複雑型の急性虫垂炎と診断された患者は、単純型の虫垂炎と診断された患者と比較して、いくつかの血清サイトカインの有意な増加を示すことを示している。 これは、血清サイトカインが単純な虫垂炎と複雑な虫垂炎を区別するための診断バイオマーカーとして機能する可能性があることを示唆しています。 抗生物質は腸内細菌叢を劇的に変化させ、少なくとも一時的な不均衡状態を引き起こし、腸内細菌叢異常や全身性の軽度の炎症につながる可能性があるため、血清サイトカインやその他の炎症マーカー、メタボロミクスプロファイルがモキシフロキサシン治療によってどのような影響を受けるか、またこれがどのように相関するかを調査する予定です。腸内細菌叢の構成。