Oral antibiotisk ambulant terapi vs. placebo i behandling af ukompliceret akut blindtarmsbetændelse (APPAC IV)

Akut blindtarmsbetændelse er en af ​​de mest almindelige kirurgiske nødsituationer på verdensplan. I over et århundrede har kirurgisk fjernelse af blindtarmen været betragtet som den eneste mulige behandlingsmulighed, hvor blindtarmsoperation stadig er en af ​​de mest almindelige akutte operationer. Selvom blindtarmsoperation generelt tolereres godt, er det et stort kirurgisk indgreb og kan være forbundet med postoperativ morbiditet. Siden det tidspunkt, hvor Fitz beskrev forholdet mellem blindtarmen og bækkenabscessen, og McBurney viste reduceret sygelighed fra bækkeninfektioner, der kan tilskrives blindtarmsbetændelse, har man troet, at akut blindtarmsbetændelse uvægerligt udvikler sig til perforation, hvilket styrker troen på, at akut blindtarmsbetændelse altid er påkrævet for akut blindtarmsbetændelse. Det er dog nu anerkendt, at kompliceret og ukompliceret blindtarmsbetændelse er to forskellige sygdomme både epidemiologisk og klinisk, hvilket også tyder på forskellig patofysiologi, og størstedelen af ​​tilfældene er ukomplicerede. Differentialdiagnosen er essentiel, da patienter med en ukompliceret akut blindtarmsbetændelse muligvis ikke kræver kirurgisk indgreb og kan opleve selv spontan opløsning uden perforering.

APPAC IV bygger på forsøg fra APPAC (APPendicitis ACuta) undersøgelsesgruppen, der viser, at billeddiagnostik bekræftet ukompliceret akut blindtarmsbetændelse faktisk ikke er en kirurgisk nødsituation. Antibiotisk behandling alene har vist sig at være en sikker og effektiv behandlingsmulighed for patienter med computertomografi (CT) bekræftet ukompliceret akut blindtarmsbetændelse også i andre randomiserede kliniske forsøg (RCT'er). Der er stadig et stort videnshul om antibiotikas rolle. Ændring af det over århundrede gamle dogme om blindtarmsoperation for alle blindtarmsbetændelsestilfælde til aktuel viden, hvor størstedelen af ​​patienter med ukompliceret akut blindtarmsbetændelse kan behandles med antibiotika alene, hvis ikke kun med symptomatisk terapi, hvilket beskytter patienterne mod potentielle bivirkninger af antibiotika. Under alle omstændigheder vil ikke-operativ behandling, det vil sige at undgå unødvendige operationer, resultere i store omkostnings- og ressourcebesparelser, da størstedelen af ​​blindtarmsbetændelsestilfælde er ukomplicerede. Ud over de direkte omkostningsbesparelser, som APPAC-studiet viser ved både kort- og langtidsopfølgning, giver den ikke-operative behandlingstilgang i denne meget almindelige kirurgiske nødsituation mulighed for omfordeling af begrænsede sundhedsressourcer.

Ved at implementere den bedste tilgængelige viden og aktuelle avancerede diagnostik for ukompliceret akut blindtarmsbetændelse ved hjælp af ensartede og standardiserede diagnostiske kriterier, der optimerer valget af præ-interventionspatienter, forventer forskerne, at APPAC IV-studiet vil have en endnu højere succesrate for antibiotikabehandling for billeddiagnostik bekræftede ukompliceret akut blindtarmsbetændelse sammenlignet med det tidligere forsøg. Fremtidig forskning bør fokusere på at bestemme både standardiserede ensartede definitioner, der skelner mellem blindtarmsbetændelse, der udelukker kompliceret akut blindtarmsbetændelse, og faktorer, der forudsiger manglende respons på antibiotika. Yderligere optimering af patientvalg til ikke-operativ behandling vil muliggøre potentiel ambulant behandling af ukompliceret akut blindtarmsbetændelse, hvilket resulterer i store hospitalsressourcer og omkostningsbesparelser. Med den nuværende viden leveret af de skelsættende APPAC-forsøg og andre nyere RCT'er er initial antibiotikabehandling konsekvent forbundet med en lavere komplikationsrate og en mindst 70 % chance for at undgå operation inden for det første år. Disse oplysninger bør danne grundlag for fælles informeret beslutningstagning.

Undersøgelsens formål og undersøgelseshypotesen

APPAC IV, et randomiseret dobbeltblindt multicenter klinisk forsøg, der sammenligner oral moxifloxacin én gang dagligt med placebo i ambulant regi, vurderer, om antibiotika og hospitalsindlæggelse eller begge dele kan udelades i behandlingen af ​​ukompliceret blindtarmsbetændelse, hvilket yderligere øger omkostningsbesparelser og patienttilfredshed. Dette er et direkte og ambitiøst forskningskontinuum til de tidligere tre APPAC-forsøg, som stadig ikke har løst antibiotikas rolle og nødvendighed. APPAC IV er baseret på et nyt koncept for symptomatisk behandling, der kun optimerer mulighederne for ikke-operativ behandling for ukompliceret akut blindtarmsbetændelse. Efter APPAC IV vil man vide, om der er behov for antibiotika. At bygge bro over denne videnskløft vil lægge grundlaget for kliniske retningslinjer for ikke-operativ behandling af blindtarmsbetændelse. I ethvert resultat er der et meget stort potentiale for både store sundhedsomkostninger og ressourcebesparelser. Hvis der ikke er behov for antibiotika, vil dette desuden resultere i en betydelig reduktion af antibiotikaforbruget i en ekstremt almindelig kirurgisk nødsituation. Da AMR er en stor global trussel, vil APPAC IV-forsøget desuden omfatte et translationelt MAPPAC II-understudie ved TUCH og UTU, der vurderer effekten af ​​antibiotika på tarmmikrobiota, tarmsundhed og korrelation til serumcytokiner i denne randomiserede patient i det virkelige liv. kohorte. Som en del af etisk udførelse af kliniske forsøg vil efterforskerne bruge denne enestående mulighed for placebo vs. antibiotika randomiserede patienter med samme sygdom i lignende miljøer til at undersøge udviklingen af ​​AMR og de underliggende bakterielle forsvarsmekanismer i Escherichia coli og på tværs af mikrobiomet .

For at opnå dette har APPAC IV-studiet, herunder delstudiet om mikrobiologi (MAPPAC II), fire specifikke mål:

I. Kan antibiotika undlades ved behandling af ukompliceret akut blindtarmsbetændelse? APPAC IV vil være et non-inferiority forsøg med undersøgelsens hypotese, at oral placebo er noninferior i forhold til orale antibiotika i behandlingen af ​​CT-bekræftet ukompliceret akut appendicitis vurderet 30 dage efter interventionen. Det primære resultat vil være behandlingssucces defineret på samme måde som i de tidligere APPAC-forsøg for at øge sammenlignelighed og generaliserbarhed. Denne undersøgelseshypotese understøttes af resultaterne af APPAC III-pilotgennemførlighedsforsøg, hvor antibiotika ikke var overlegen i forhold til placebo, hvilket garanterer et stort noninferiority-forsøg for virkelig at vurdere antibiotikas rolle i behandlingen af ​​ukompliceret akut blindtarmsbetændelse. Det forventede resultat ifølge undersøgelsens hypotese er, at de fleste patienter stadig kan behandles uden kirurgi, og endda antibiotika kunne måske udelades, hvilket har en stor indflydelse på antibiotikaforbruget i denne meget almindelige sygdom. Den vellykkede, ikke-operative behandling med enten antibiotika eller symptomatisk behandling vil under alle omstændigheder resultere i betydelige omkostningsbesparelser, da næsten 60-70% af alle blindtarmsoperationer kunne undgås - for eksempel i USA ville det betyde ca. næsten 200.000 blindtarmsoperationer og i Europa undgik omkring 550.000 operationer, hvilket muliggjorde omfordeling af denne store sundhedsressource.

For yderligere at forbedre patientudvælgelsen og efterfølgende succesraten for ikke-operativ behandling for ukompliceret akut blindtarmsbetændelse, er nøjagtig differentialdiagnose mellem ukompliceret og kompliceret akut blindtarmsbetændelse, der udelukker førstnævnte, afgørende. Potentielle præ-interventionsfund forbundet med primær manglende respons på antibiotika i APPAC II-studiet blev vurderet, og blindtarmsdiameter ≥ 15 mm på CT og en kropstemperatur på > 38°C ved indlæggelse var forbundet med primær manglende respons på antibiotikabehandling. For APPAC IV-forsøget er de yderligere nye resultater af blindtarmsdiameter og kropstemperatur blevet tilføjet til forsøgets eksklusionskriterier.

II. Er ambulant behandling af ukompliceret akut blindtarmsbetændelse sikker - kan indlæggelse undgås? Indlæggelsen i de tidligere RCT'er var ret lang for at sikre patientsikkerheden. Da de nuværende tilgængelige forsøg har vist, at ikke-operativ behandling er sikker for både orale antibiotika og også for symptomatisk terapi hos patienter med CT-bekræftet ukompliceret akut blindtarmsbetændelse, vil det andet formål med APPAC IV-studiet være at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af ​​ambulant behandling betydeligt. reducere behovet for hospitalsressourcer. Patienterne vil blive udskrevet fra skadestuen med den orale dobbeltblindede medicin uden hospitalsophold, medmindre de vurderes til at kræve opfølgning på hospitalet baseret på kirurgens beslutning eller patientrelaterede faktorer. For at sikre patientsikkerheden vil studiekoordinatoren kontakte alle patienter på dag 1 efter randomisering og 3-4 dage sammen med anbefalede laboratorieundersøgelser (leukocyttal og CRP). Hypotesen er, at hospitalsindlæggelse i de fleste tilfælde kan undgås at have en fænomenal indvirkning på de anvendte sundhedsressourcer - undgåelse af hospitalsindlæggelse hos de fleste patienter vil øge forsøgets potentielle høje gevinst og betydelige effekt i både omkostningsbesparelser, men også muliggøre omfordeling. af begrænsede hospitalsressourcer.

III. Er der en effekt af oral antibiotikabehandling på tarmmikrobiota og dens antibiotikaresistensreservoir (APPAC IV delstudie på Turku Universitetshospital: Microbiology APPendicitis Acuta, MAPPAC II) Vores indledende MAPPAC-undersøgelse har evalueret forskellene mellem blindtarmsmikrobiota mellem ukompliceret og kompliceret akut blindtarmsbetændelse, der viser at disse to former for akut blindtarmsbetændelse har forskellige appendiceale mikrobiomprofiler, hvilket yderligere understøtter afbrydelsen mellem disse to forskellige former for akut blindtarmsbetændelse. Formålet med MAPPAC II er at vurdere effekten af ​​moxifloxacin på tarmmikrobiota i et longitudinelt enkeltcenter prospektivt kohortestudie som en del af det kliniske APPAC IV-studie på Turku Universitetshospital. Vores hypotese er, at antibiotika vil have en bemærkelsesværdig effekt på tarmmikrobiotas sammensætning, funktionelle kapacitet af tarmmikrobiota og dens resistom. Effekter vil blive undersøgt fra rektale og fækale prøver indsamlet både før og efter behandlingstidspunkter ved moderne, opdateret metagenomisk haglgeværsekventeringsmetodologi. Antibiotikaresistente bakteriestammer ved selektiv bakteriel isolering, fænotypisk antimikrobiel følsomhedstestning og helgenomsekventering studeres. Yderligere vil udviklingen af ​​antibiotikaresistens inden for tarmmikrobiota blive evalueret i Escherichia coli og på tværs af mikrobiomet ved hjælp af en meget nyligt udviklet enkeltcelleteknologi. Forskerne vil også påvise resistensgener fra mikrobiomet med metagenomisk sekvensering for at evaluere effekten af ​​antibiotikabehandlingen på hele tarmmikrobiomet for at vise, om resultaterne fra E. coli kan ekstrapoleres til det bredere samfund. Dette vil også vise, om resistensgenerne (på plasmider) er fra E. coli-populationen eller fra andre resistente bakterier i mikrobiomet.

Derudover vil MAPPAC II udforske de metagenomiske data for at spore aktiviteten af ​​bakterielle CRISPR-forsvarssystemer for at adressere deres rolle i mobil antibiotikaresistens.

IV. Effekten af ​​oral antibiotikabehandling på tarmmikrobiota, udvikling af dysbiose og relateret systemisk lavgradig inflammation og immunrespons. Korrelation af tarmmikrobiota til serumcytokinprofiler (MAPPAC II).

Cytokiner regulerer mængden og kvaliteten af ​​inflammatoriske reaktioner for at opretholde tarmhomeostase. Vores seneste fund indikerer, at patienter diagnosticeret med den komplicerede form for akut blindtarmsbetændelse viser en signifikant stigning i flere serumcytokiner sammenlignet med patienter diagnosticeret med den ukomplicerede form for blindtarmsbetændelse. Dette tyder på, at serumcytokiner kan tjene som diagnostiske biomarkører til at differentiere ukompliceret og kompliceret blindtarmsbetændelse. Da antibiotika dramatisk ændrer tarmfloraen og forårsager mindst en forbigående ubalanceret tilstand, der muligvis kan føre til dysbiose og systemisk lavgradig inflammation, vil vi undersøge, hvordan serumcytokiner og andre inflammatoriske markører og metabolomiske profiler påvirkes af moxifloxacinbehandlingen, og hvordan dette hænger sammen med tarmmikrobiotasammensætning.