口服抗生素门诊治疗与安慰剂治疗单纯性急性阑尾炎的比较 (APPAC IV)

急性阑尾炎是世界范围内最常见的外科急症之一。 一个多世纪以来，手术切除阑尾一直被认为是唯一可能的治疗选择，阑尾切除术仍然是最常见的急诊手术之一。 尽管阑尾切除术通常耐受性良好，但它是一项主要的外科手术，可能与术后发病率相关。 自从菲茨描述阑尾和盆腔脓肿之间的关系以及麦克伯尼证明阑尾切除术导致盆腔感染的发病率降低以来，人们一直认为急性阑尾炎总是会发展为穿孔，这强化了急性阑尾炎总是需要紧急阑尾切除术的信念。 然而，现在人们认识到，复杂性阑尾炎和单纯性阑尾炎在流行病学和临床上是两种不同的疾病，也表明不同的病理生理学，并且大多数病例并不复杂。 鉴别诊断至关重要，因为患有无并发症的急性阑尾炎的患者可能不需要手术干预，甚至可能会自然消退而无需穿孔。

APPAC IV 建立在 APPAC（ACuta 阑尾炎）研究组的试验基础上，该试验显示影像学证实的单纯性急性阑尾炎实际上不是外科急症。 其他随机临床试验 (RCT) 也显示，对于计算机断层扫描 (CT) 证实无并发症的急性阑尾炎的患者，单独使用抗生素治疗是一种安全有效的治疗选择。 关于抗生素作用的主要知识差距仍然存在。 将针对所有阑尾炎病例进行阑尾切除术的百年教条转变为当前的知识，即大多数无并发症的急性阑尾炎患者可以单独使用抗生素治疗（如果不仅仅是对症治疗），从而保护患者免受抗生素潜在的不良反应。 无论如何，非手术治疗，即避免不必要的手术，将节省大量费用和资源，因为大多数阑尾炎病例并不复杂。 APPAC 试验除了在短期和长期随访中证明可以直接节省成本之外，在这种非常常见的外科紧急情况中采用非手术治疗方法还可以重新分配有限的医疗资源。

研究人员使用统一和标准化的诊断标准，优化干预前患者选择，对无并发症的急性阑尾炎实施现有的最佳知识和最先进的诊断，预计 APPAC IV 试验的抗生素治疗成功率会更高与之前的试验相比，影像学证实为无并发症的急性阑尾炎。 未来的研究应侧重于确定区分阑尾炎严重程度（排除复杂性急性阑尾炎）和预测抗生素无反应的因素的标准化统一定义。 进一步优化非手术治疗的患者选择将有助于对简单的急性阑尾炎进行门诊管理，从而节省大量医院资源和成本。 根据具有里程碑意义的 APPAC 试验和其他最近的 RCT 提供的当前知识，初始抗生素管理始终与较低的并发症发生率以及至少 70% 的第一年内避免手术的机会相关。 这些信息应构成共享知情决策的基础。

研究目的和研究假设

APPAC IV 是一项随机双盲多中心临床试验，在门诊环境中比较每日一次口服莫西沙星与安慰剂，评估在治疗无并发症的阑尾炎时是否可以省略抗生素和住院治疗或两者都省略，进一步显着提高成本节省和患者满意度。 这是对前三项 APPAC 试验的直接且雄心勃勃的研究连续体，这些试验仍未解决抗生素的作用和必要性。 APPAC IV 基于对症治疗的新概念，进一步优化了非手术治疗单纯性急性阑尾炎的可能性。 APPAC IV 后，将知道是否需要抗生素。 弥合这一知识差距将为非手术阑尾炎治疗的临床指南奠定基础。 无论结果如何，重大医疗保健成本和资源节约的潜力都非常大。 如果不需要抗生素，这还将导致极其常见的外科紧急情况中抗生素的使用显着减少。 此外，由于 AMR 是一个主要的全球威胁，APPAC IV 试验将包括在 TUCH 和 UTU 进行的转化 MAPPAC II 子研究，评估抗生素对这位现实随机患者的肠道微生物群、肠道健康以及与血清细胞因子的相关性的影响队列。 作为临床试验道德行为的一部分，研究人员将利用安慰剂与抗生素的独特机会，在相似的环境中对患有相同疾病的患者进行随机分组，以研究 AMR 的发展以及大肠杆菌和整个微生物组中潜在的细菌防御机制。

为了实现这一目标，包括微生物学子研究 (MAPPAC II) 在内的 APPAC IV 研究有四个具体目标：

一、治疗无并发症的急性阑尾炎可以不使用抗生素吗？ APPAC IV 将是一项非劣效性试验，研究假设口服安慰剂在治疗 CT 确诊的无并发症急性阑尾炎方面不劣于口服抗生素，干预后 30 天进行评估。 主要结果将是治疗成功，其定义与之前的 APPAC 试验类似，以增强可比性和普遍性。 这一研究假设得到了 APPAC III 试点可行性试验结果的支持，其中抗生素并不优于安慰剂，需要进行大型非劣效性试验来真正评估抗生素在治疗无并发症的急性阑尾炎中的作用。 根据研究假设，预期结果是大多数患者无需手术即可得到治疗，甚至可以省略抗生素，这对这种非常常见疾病的抗生素使用产生重大影响。 在任何情况下，使用抗生素或对症治疗的成功非手术治疗都将节省大量费用，因为几乎 60-70% 的阑尾切除术都可以避免 - 例如，在美国，这意味着大约 200,000 阑尾切除术，在欧洲，大约 550,000 例避免了手术，从而重新分配了这一主要的医疗保健资源。

为了进一步提高单纯性急性阑尾炎的患者选择和非手术治疗的成功率，准确区分单纯性和复杂性急性阑尾炎并排除前者至关重要。 APPAC II 试验中评估了与抗生素原发性无反应相关的潜在干预前发现，CT 上阑尾直径≥ 15mm 和入院时体温 > 38°C 与抗生素治疗原发性无反应相关。 对于 APPAC IV 试验，阑尾直径和体温的额外新发现已添加到试验排除标准中。

二. 无并发症的急性阑尾炎的门诊治疗安全吗？可以避免住院吗？ 以往的随机对照试验中住院时间较长，以确保患者安全。 由于目前可用的试验表明，对于 CT 确诊的无并发症急性阑尾炎患者，非手术治疗对于口服抗生素和对症治疗都是安全的，因此 APPAC IV 试验的第二个目标将是显着评估门诊治疗的安全性和可行性。减少对医院资源的需求。 患者将在接受口服双盲药物的情况下从急诊室出院，无需住院，除非根据外科医生的决定或患者相关因素评估需要在医院进行随访。 为了确保患者安全，研究协调员将在随机分组后的第 1 天和第 3-4 天联系所有患者，并提供建议的实验室测试（白细胞计数和 CRP）。 假设大多数情况下住院治疗是可以避免的，这会对所使用的医疗保健资源产生显着影响——避免大多数患者住院治疗将增加试验的潜在高收益和显着影响，既节省成本，又允许重新分配医院资源有限。

三． 口服抗生素治疗对肠道微生物群及其抗生素耐药性库是否有影响（图尔库大学医院的 APPAC IV 子研究：急性阑尾炎微生物学，MAPPAC II）我们最初的 MAPPAC 研究评估了单纯性和复杂性急性阑尾炎之间阑尾微生物群的差异，显示这两种形式的急性阑尾炎具有不同的阑尾微生物组特征，进一步支持这两种不同形式的急性阑尾炎之间的脱节。 MAPPAC II 的目的是在纵向单中心前瞻性队列研究中评估莫西沙星对肠道微生物群的影响，作为主要研究中心图尔库大学医院 APPAC IV 临床试验的一部分。 我们的假设是抗生素将对肠道微生物群的组成、肠道微生物群的功能能力及其耐药组产生显着影响。 将通过现代、最新的宏基因组鸟枪测序方法研究治疗前和治疗后时间点收集的直肠和粪便样本的效果。 通过选择性细菌分离、表型抗菌药物敏感性测试和全基因组测序来研究抗生素耐药菌株。 此外，将使用最近开发的单细胞技术在大肠杆菌和整个微生物组中评估肠道微生物群内抗生素耐药性的发展。 研究人员还将通过宏基因组测序检测微生物组中的耐药基因，以评估抗生素治疗对整个肠道微生物组的影响，以表明大肠杆菌的结果是否可以外推到更广泛的社区。 这还将显示抗性基因（质粒上）是否来自大肠杆菌群体或微生物组中的其他抗性细菌。

此外，MAPPAC II 将探索宏基因组数据来追踪细菌 CRISPR 防御系统的活性，以解决其在移动抗生素耐药性中的作用。

四． 口服抗生素治疗对肠道微生物群、生态失调的发展以及相关的全身低度炎症和免疫反应的影响。 肠道微生物群与血清细胞因子谱的相关性 (MAPPAC II)。

细胞因子调节炎症反应的数量和质量以维持肠道稳态。 我们最近的研究结果表明，与诊断为非复杂性阑尾炎的患者相比，诊断为复杂性急性阑尾炎的患者的多种血清细胞因子显着增加。 这表明血清细胞因子可以作为区分单纯性和复杂性阑尾炎的诊断生物标志物。 由于抗生素会显着改变肠道菌群，并至少引起短暂的不平衡状态，可能导致生态失调和全身性低度炎症，因此我们将研究莫西沙星治疗如何影响血清细胞因子和其他炎症标志物以及代谢组学特征，以及这之间的关系与肠道微生物群组成。