Terapia antibiotica orale ambulatoriale vs. placebo nel trattamento dell'appendicite acuta non complicata (APPAC IV)

L’appendicite acuta è una delle emergenze chirurgiche più comuni a livello mondiale. Per oltre un secolo, la rimozione chirurgica dell’appendice è stata considerata l’unica opzione terapeutica possibile, mentre l’appendicectomia è ancora uno degli interventi chirurgici d’urgenza più comuni. Sebbene l’appendicectomia sia generalmente ben tollerata, si tratta di un intervento chirurgico maggiore e può essere associato a morbilità postoperatoria. Da quando Fitz descrisse la relazione tra appendice e ascesso pelvico e McBurney dimostrò una ridotta morbilità da infezioni pelviche attribuibili all'appendicectomia, si è pensato che l'appendicite acuta progredisca invariabilmente verso la perforazione rafforzando la convinzione che l'appendicectomia d'urgenza sia sempre necessaria per l'appendicite acuta. Tuttavia, è ormai riconosciuto che l'appendicite complicata e quella non complicata sono due malattie diverse sia epidemiologicamente che clinicamente, suggerendo anche una diversa patofisiologia e la maggior parte dei casi non sono complicati. La diagnosi differenziale è essenziale in quanto i pazienti che presentano un'appendicite acuta non complicata potrebbero non richiedere un intervento chirurgico e potrebbero manifestare anche una risoluzione spontanea senza perforazione.

APPAC IV si basa sugli studi condotti dal gruppo di studio APPAC (APPendicitis ACuta) che dimostrano che l'appendicite acuta non complicata confermata dall'imaging non è in realtà un'emergenza chirurgica. La sola terapia antibiotica ha dimostrato di essere un'opzione terapeutica sicura ed efficace per i pazienti con appendicite acuta non complicata confermata dalla tomografia computerizzata (TC) anche in altri studi clinici randomizzati (RCT). Esiste ancora una grave lacuna nelle conoscenze sul ruolo degli antibiotici. Trasformando il dogma secolare dell’appendicectomia per tutti i casi di appendicite nelle conoscenze attuali secondo cui la maggior parte dei pazienti con appendicite acuta non complicata può essere trattata con i soli antibiotici se non solo con la terapia sintomatica, proteggendo i pazienti dai potenziali effetti avversi degli antibiotici. In ogni caso, il trattamento non chirurgico, ovvero l’evitare interventi chirurgici non necessari, comporterà un notevole risparmio di costi e risorse poiché la maggior parte dei casi di appendicite non sono complicati. Oltre al risparmio diretto sui costi dimostrato dallo studio APPAC sia nel follow-up a breve che a lungo termine, l’approccio terapeutico non operatorio in questa emergenza chirurgica molto comune consente la riallocazione di risorse sanitarie limitate.

Implementando le migliori conoscenze disponibili e l’attuale diagnostica all’avanguardia per l’appendicite acuta non complicata utilizzando criteri diagnostici uniformi e standardizzati che ottimizzano la selezione dei pazienti prima dell’intervento, i ricercatori prevedono che lo studio APPAC IV avrà un tasso di successo ancora più elevato del trattamento antibiotico per l'imaging ha confermato l'appendicite acuta non complicata rispetto allo studio precedente. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sulla determinazione di definizioni uniformi standardizzate che differenziano tra la gravità dell'appendicite che esclude l'appendicite acuta complicata e i fattori che predicono la non risposta agli antibiotici. Un’ulteriore ottimizzazione della selezione dei pazienti per il trattamento non chirurgico consentirebbe una potenziale gestione ambulatoriale dell’appendicite acuta non complicata, con conseguenti importanti risparmi in termini di risorse e costi ospedalieri. Con le attuali conoscenze fornite dagli importanti studi APPAC e da altri recenti studi randomizzati, la gestione antibiotica iniziale è costantemente associata a un tasso di complicanze inferiore e ad almeno il 70% di possibilità di evitare l’intervento chirurgico entro il primo anno. Queste informazioni dovrebbero costituire la base di un processo decisionale informato e condiviso.

Obiettivi dello studio e ipotesi di studio

APPAC IV, uno studio clinico multicentrico randomizzato in doppio cieco che confronta la moxifloxacina orale una volta al giorno con il placebo in ambito ambulatoriale, valuta se gli antibiotici e il ricovero ospedaliero o entrambi possono essere omessi nel trattamento dell'appendicite non complicata, aumentando ulteriormente in modo significativo il risparmio sui costi e la soddisfazione del paziente. Si tratta di un continuum di ricerca diretto e ambizioso rispetto ai tre precedenti studi APPAC, che non hanno ancora risolto il ruolo e la necessità degli antibiotici. L'APPAC IV si basa su un nuovo concetto di trattamento sintomatico che ottimizza ulteriormente le possibilità di trattamento non chirurgico per l'appendicite acuta non complicata. Dopo l’APPAC IV si saprà se saranno necessari antibiotici. Colmare questa lacuna di conoscenza getterà le basi per le linee guida cliniche sul trattamento non chirurgico dell’appendicite. In ogni caso, esiste un potenziale molto elevato sia in termini di maggiori costi sanitari che di risparmio di risorse. Se gli antibiotici non sono necessari, ciò comporterà inoltre una significativa riduzione dell’uso di antibiotici in un’emergenza chirurgica estremamente comune. Inoltre, poiché la resistenza antimicrobica rappresenta una grave minaccia globale, lo studio APPAC IV includerà un sottostudio traslazionale MAPPAC II presso TUCH e UTU che valuterà gli effetti degli antibiotici sul microbiota intestinale, sulla salute intestinale e sulla correlazione con le citochine sieriche in questo paziente randomizzato nella vita reale coorte. Nell'ambito della condotta etica degli studi clinici, i ricercatori utilizzeranno questa opportunità unica di pazienti randomizzati con placebo e antibiotici con la stessa malattia in ambienti simili per studiare lo sviluppo della resistenza antimicrobica e i meccanismi di difesa batterica sottostanti nell'Escherichia coli e nel microbioma .

Per raggiungere questo obiettivo, lo studio APPAC IV, compreso il sottostudio sulla microbiologia (MAPPAC II), ha quattro obiettivi specifici:

I. È possibile omettere gli antibiotici nel trattamento dell'appendicite acuta non complicata? APPAC IV sarà uno studio di non inferiorità con l'ipotesi di studio che il placebo orale sia non inferiore agli antibiotici orali nel trattamento dell'appendicite acuta non complicata confermata dalla CT valutata 30 giorni dopo l'intervento. L'esito primario sarà il successo del trattamento definito in modo simile a quello dei precedenti studi APPAC al fine di migliorare la comparabilità e la generalizzabilità. Questa ipotesi di studio è supportata dai risultati dello studio pilota di fattibilità APPAC III in cui gli antibiotici non erano superiori al placebo, garantendo un ampio studio di non inferiorità per valutare veramente il ruolo degli antibiotici nel trattamento dell’appendicite acuta non complicata. Il risultato atteso secondo l’ipotesi dello studio è che la maggior parte dei pazienti può ancora essere curata senza intervento chirurgico e che anche gli antibiotici potrebbero forse essere omessi, con un impatto maggiore sull’uso degli antibiotici in questa malattia molto comune. Il successo del trattamento incruento con antibiotici o terapia sintomatica comporterà in ogni caso un notevole risparmio sui costi poiché quasi il 60-70% di tutte le appendicectomie potrebbe essere evitato - ad esempio, negli Stati Uniti ciò significherebbe circa quasi 200.000 appendicectomie e in Europa circa 550.000 interventi chirurgici hanno evitato consentendo la riallocazione di questa importante risorsa sanitaria.

Per migliorare ulteriormente la selezione dei pazienti e successivamente il tasso di successo del trattamento non chirurgico per l'appendicite acuta non complicata, è essenziale un'accurata diagnosi differenziale tra appendicite acuta non complicata e complicata che escluda la prima. Sono stati valutati i potenziali risultati pre-intervento associati alla non risposta primaria agli antibiotici nello studio APPAC II e un diametro appendicolare ≥ 15 mm alla TC e una temperatura corporea > 38°C al momento del ricovero sono stati associati a una non risposta primaria alla terapia antibiotica. Per lo studio APPAC IV, i nuovi risultati aggiuntivi del diametro dell'appendice e della temperatura corporea sono stati aggiunti ai criteri di esclusione dello studio.

II. Il trattamento ambulatoriale dell'appendicite acuta non complicata è sicuro? È possibile evitare il ricovero ospedaliero? Il ricovero nei precedenti studi randomizzati è stato piuttosto lungo per garantire la sicurezza del paziente. Poiché gli studi attualmente disponibili hanno dimostrato che il trattamento incruento è sicuro sia per gli antibiotici orali che per la terapia sintomatica in pazienti con appendicite acuta non complicata confermata dalla TC, il secondo obiettivo dello studio APPAC IV sarà quello di valutare in modo significativo la sicurezza e la fattibilità del trattamento ambulatoriale riducendo la necessità di risorse ospedaliere. I pazienti verranno dimessi dal pronto soccorso con i farmaci orali in doppio cieco senza ricovero ospedaliero a meno che non vengano valutati per richiedere un follow-up in ospedale in base alla decisione del chirurgo o a fattori correlati al paziente. Al fine di garantire la sicurezza dei pazienti, il coordinatore dello studio contatterà tutti i pazienti il ​​giorno 1 dopo la randomizzazione e dopo 3-4 giorni insieme ai test di laboratorio raccomandati (conta leucocitaria e PCR). L'ipotesi è che l'ospedalizzazione nella maggior parte dei casi possa essere evitata, avendo un impatto fenomenale sulle risorse sanitarie utilizzate: evitare l'ospedalizzazione nella maggior parte dei pazienti aumenterà il potenziale elevato guadagno e l'impatto significativo dello studio in termini di risparmi sui costi, ma consentirà anche la riallocazione delle limitate risorse ospedaliere.

III. Esiste un effetto del trattamento antibiotico orale sul microbiota intestinale e sul suo serbatoio di resistenza agli antibiotici (sottostudio APPAC IV presso l'ospedale universitario di Turku: Microbiologia APPendicitis Acuta, MAPPAC II) Il nostro studio iniziale MAPPAC ha valutato le differenze del microbiota appendicolare tra appendicite acuta non complicata e complicata mostrando che queste due forme di appendicite acuta hanno diversi profili di microbioma appendicolare, supportando ulteriormente la disconnessione tra queste due diverse forme di appendicite acuta. Lo scopo del MAPPAC II è valutare l’effetto della moxifloxacina sul microbiota intestinale in uno studio prospettico di coorte longitudinale a centro singolo come parte dello studio clinico APPAC IV presso il principale centro di ricerca dell’Ospedale universitario di Turku. La nostra ipotesi è che gli antibiotici avranno un effetto notevole sulla composizione del microbiota intestinale, sulla capacità funzionale del microbiota intestinale e sul suo resistoma. Gli effetti saranno studiati da campioni rettali e fecali raccolti sia prima che dopo il trattamento mediante una moderna e aggiornata metodologia di sequenziamento metagenomico shotgun. Vengono studiati ceppi batterici resistenti agli antibiotici mediante isolamento batterico selettivo, test di sensibilità antimicrobica fenotipica e sequenziamento dell'intero genoma. Inoltre, lo sviluppo della resistenza agli antibiotici nel microbiota intestinale sarà valutato nell’Escherichia coli e nel microbioma utilizzando una tecnologia unicellulare sviluppata di recente. I ricercatori rileveranno anche i geni di resistenza nel microbioma con sequenziamento metagenomico per valutare l’impatto del trattamento antibiotico sull’intero microbioma intestinale per mostrare se i risultati dell’Escherichia coli possono essere estrapolati alla comunità più ampia. Ciò mostrerà anche se i geni di resistenza (sui plasmidi) provengono dalla popolazione di E. coli o da altri batteri resistenti nel microbioma.

Inoltre, MAPPAC II esplorerà i dati metagenomici per tracciare l’attività dei sistemi di difesa batterici CRISPR al fine di affrontare il loro ruolo nella resistenza agli antibiotici mobili.

IV. L’effetto del trattamento antibiotico orale sul microbiota intestinale, lo sviluppo della disbiosi e la relativa infiammazione sistemica di basso grado e la risposta immunitaria. Correlazione del microbiota intestinale con i profili delle citochine sieriche (MAPPAC II).

Le citochine regolano la quantità e la qualità delle risposte infiammatorie per mantenere l’omeostasi intestinale. I nostri recenti risultati indicano che i pazienti con diagnosi di forma complicata di appendicite acuta mostrano un aumento significativo di diverse citochine sieriche rispetto ai pazienti con diagnosi di forma non complicata di appendicite. Ciò suggerisce che le citochine sieriche possono servire come biomarcatori diagnostici per differenziare l’appendicite semplice da quella complicata. Poiché gli antibiotici modificano drasticamente la flora intestinale e causano almeno uno stato transitorio di squilibrio che può portare a disbiosi e infiammazione sistemica di basso grado, indagheremo in che modo le citochine sieriche e altri marcatori infiammatori e profili metabolomici sono influenzati dal trattamento con moxifloxacina e come ciò è correlato con la composizione del microbiota intestinale.