Orale antibiotica-ambulante therapie versus placebo bij de behandeling van ongecompliceerde acute appendicitis (APPAC IV)

Acute appendicitis is wereldwijd een van de meest voorkomende chirurgische noodsituaties. Al meer dan een eeuw wordt chirurgische verwijdering van de appendix beschouwd als de enige mogelijke behandelingsoptie, waarbij appendectomie nog steeds een van de meest voorkomende spoedoperaties is. Hoewel appendectomie over het algemeen goed wordt verdragen, is het een ingrijpende chirurgische ingreep en kan deze gepaard gaan met postoperatieve morbiditeit. Sinds Fitz de relatie tussen de appendix en het bekkenabces beschreef en McBurney verminderde morbiditeit aantoonde door bekkeninfecties die toe te schrijven waren aan appendectomie, wordt gedacht dat acute appendicitis steevast overgaat in perforatie, wat de overtuiging versterkt dat een spoedappendectomie altijd vereist is voor acute appendicitis. Nu wordt echter erkend dat gecompliceerde en ongecompliceerde appendicitis twee verschillende ziekten zijn, zowel epidemiologisch als klinisch, wat ook wijst op een verschillende pathofysiologie, en dat de meerderheid van de gevallen ongecompliceerd is. De differentiële diagnose is essentieel omdat patiënten met een ongecompliceerde acute appendicitis mogelijk geen chirurgische ingreep nodig hebben en zelfs een spontaan herstel kunnen ervaren zonder perforatie.

APPAC IV bouwt voort op onderzoeken van de APPAC-studiegroep (APPendicitis ACuta) waaruit blijkt dat beeldvorming bevestigde dat ongecompliceerde acute appendicitis in feite geen chirurgisch noodgeval is. Ook in andere gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) is aangetoond dat alleen antibioticatherapie een veilige en effectieve behandelingsoptie is voor patiënten met door computertomografie (CT) bevestigde ongecompliceerde acute appendicitis. Er bestaat nog steeds een grote kennislacune over de rol van antibiotica. Het veranderen van het meer dan honderd jaar oude dogma van appendectomie voor alle gevallen van appendicitis naar de huidige kennis, waarbij de meerderheid van de patiënten met ongecompliceerde acute appendicitis alleen met antibiotica kan worden behandeld, of zelfs met symptomatische therapie, waardoor patiënten worden beschermd tegen mogelijke nadelige effecten van antibiotica. Hoe dan ook zal een niet-operatieve behandeling, dat wil zeggen het vermijden van onnodige operaties, leiden tot grote besparingen op kosten en middelen, aangezien de meerderheid van de gevallen van blindedarmontsteking ongecompliceerd is. Naast de directe kostenbesparingen die door de APPAC-studie zijn aangetoond bij zowel de korte als de lange termijn follow-up, maakt de niet-operatieve behandelaanpak bij deze veel voorkomende chirurgische noodsituatie de herallocatie van beperkte gezondheidszorgmiddelen mogelijk.

Door de best beschikbare kennis en de huidige state-of-the-art diagnostiek voor ongecompliceerde acute appendicitis te implementeren met behulp van uniforme en gestandaardiseerde diagnostische criteria, waardoor de selectie van patiënten vóór interventie wordt geoptimaliseerd, verwachten de onderzoekers dat de APPAC IV-studie een nog hoger succespercentage van antibioticabehandeling zal hebben voor Beeldvorming bevestigde ongecompliceerde acute appendicitis vergeleken met de vorige proef. Toekomstig onderzoek zou zich moeten concentreren op het bepalen van zowel gestandaardiseerde uniforme definities die onderscheid maken tussen de ernst van de blindedarmontsteking, die gecompliceerde acute appendicitis uitsluit, en factoren die de niet-respons op antibiotica voorspellen. Het verder optimaliseren van de patiëntenselectie voor niet-operatieve behandeling zou een potentiële poliklinische behandeling van ongecompliceerde acute appendicitis mogelijk maken, wat zou resulteren in grote ziekenhuismiddelen en kostenbesparingen. Met de huidige kennis uit de baanbrekende APPAC-onderzoeken en andere recente RCT's wordt een initiële behandeling met antibiotica consistent geassocieerd met een lager aantal complicaties en een kans van minstens 70% om een ​​operatie binnen het eerste jaar te vermijden. Deze informatie moet de basis vormen voor gedeelde geïnformeerde besluitvorming.

Doelstellingen van de studie en studiehypothese

APPAC IV, een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie in meerdere centra waarin eenmaal daags oraal moxifloxacine wordt vergeleken met placebo in een poliklinische setting, beoordeelt of antibiotica en ziekenhuisopname of beide achterwege kunnen blijven bij de behandeling van ongecompliceerde appendicitis, waardoor de kostenbesparingen en de patiënttevredenheid verder aanzienlijk worden vergroot. Dit is een direct en ambitieus onderzoekscontinuüm voor de voorgaande drie APPAC-onderzoeken, die de rol en noodzaak van antibiotica nog steeds niet hebben opgelost. De APPAC IV is gebaseerd op een nieuw concept van symptomatische behandeling dat de mogelijkheden van niet-operatieve behandeling voor ongecompliceerde acute appendicitis alleen maar verder optimaliseert. Na APPAC IV zal bekend zijn of antibiotica nodig zijn. Het overbruggen van deze kenniskloof zal de basis leggen voor klinische richtlijnen voor de behandeling van niet-operatieve appendicitis. Hoe dan ook is er sprake van een zeer hoog potentieel aan zowel grote gezondheidszorgkosten als besparingen op hulpbronnen. Als antibiotica niet nodig zijn, zal dit bovendien resulteren in een aanzienlijke vermindering van het antibioticagebruik bij een zeer vaak voorkomende chirurgische noodsituatie. Omdat AMR een grote mondiale bedreiging vormt, zal de APPAC IV-studie bovendien een translationele MAPPAC II-substudie bij TUCH en UTU omvatten, waarin de effecten van antibiotica op de darmmicrobiota, de darmgezondheid en de correlatie met serumcytokines bij deze gerandomiseerde patiënt in het echte leven worden beoordeeld. cohort. Als onderdeel van de ethische uitvoering van klinische onderzoeken zullen de onderzoekers deze unieke kans van placebo versus antibiotica gerandomiseerde patiënten met dezelfde ziekte in vergelijkbare omgevingen gebruiken om de ontwikkeling van AMR en de onderliggende bacteriële afweermechanismen in Escherichia coli en in het hele microbioom te onderzoeken. .

Om dit te bereiken heeft de APPAC IV-studie, inclusief de substudie over microbiologie (MAPPAC II), vier specifieke doelstellingen:

I. Kunnen antibiotica achterwege worden gelaten bij de behandeling van ongecompliceerde acute appendicitis? APPAC IV zal een non-inferioriteitsstudie zijn met de onderzoekshypothese dat orale placebo niet-inferieur is aan orale antibiotica bij de behandeling van CT-bevestigde ongecompliceerde acute appendicitis, geëvalueerd 30 dagen na de interventie. Het primaire resultaat zal het succes van de behandeling zijn, gedefinieerd op dezelfde manier als in de voorgaande APPAC-onderzoeken, om de vergelijkbaarheid en generaliseerbaarheid te vergroten. Deze studiehypothese wordt ondersteund door de resultaten van de APPAC III pilot-haalbaarheidsstudie, waarbij antibiotica niet superieur waren aan placebo, wat een groot non-inferioriteitsonderzoek rechtvaardigde om de rol van antibiotica bij de behandeling van ongecompliceerde acute appendicitis echt te beoordelen. Het verwachte resultaat volgens de onderzoekshypothese is dat nog steeds de meerderheid van de patiënten zonder operatie kan worden behandeld en dat zelfs antibiotica misschien achterwege kunnen worden gelaten, wat een grote impact heeft op het antibioticagebruik bij deze veel voorkomende ziekte. De succesvolle niet-operatieve behandeling met antibiotica of symptomatische therapie zal in ieder geval resulteren in aanzienlijke kostenbesparingen, aangezien bijna 60-70% van alle appendectomieën vermeden zouden kunnen worden – in de VS zou dit bijvoorbeeld ongeveer bijna 200.000 gevallen betekenen. blindedarmoperaties en in Europa hebben ongeveer 550.000 operaties vermeden, waardoor een herschikking van deze belangrijke gezondheidszorgbron mogelijk werd.

Om de patiëntenselectie en daarmee het succespercentage van de niet-operatieve behandeling van ongecompliceerde acute appendicitis verder te verbeteren, is een nauwkeurige differentiële diagnose tussen ongecompliceerde en gecompliceerde acute appendicitis essentieel, waarbij de eerste wordt uitgesloten. Potentiële pre-interventiebevindingen geassocieerd met primaire niet-respons op antibiotica in de APPAC II-studie werden beoordeeld en een appendicesdiameter ≥ 15 mm op CT en een lichaamstemperatuur van > 38°C bij opname werden geassocieerd met primaire niet-respons op antibioticatherapie. Voor het APPAC IV-onderzoek zijn de aanvullende nieuwe bevindingen van de appendiceale diameter en lichaamstemperatuur toegevoegd aan de uitsluitingscriteria van het onderzoek.

II. Is poliklinische behandeling van ongecompliceerde acute appendicitis veilig - kan ziekenhuisopname worden vermeden? De ziekenhuisopname in de voorgaande RCT’s duurde vrij lang om de patiëntveiligheid te garanderen. Omdat uit de huidige beschikbare onderzoeken is gebleken dat niet-operatieve behandeling veilig is voor zowel orale antibiotica als voor symptomatische therapie bij patiënten met CT-bevestigde ongecompliceerde acute appendicitis, zal het tweede doel van de APPAC IV-studie zijn om de veiligheid en haalbaarheid van poliklinische behandeling significant te beoordelen. het verminderen van de behoefte aan ziekenhuismiddelen. De patiënten worden met de orale, dubbelblinde medicatie uit de spoedeisende hulp ontslagen zonder ziekenhuisopname, tenzij wordt beoordeeld dat follow-up in het ziekenhuis nodig is op basis van de beslissing van de chirurg of patiëntgerelateerde factoren. Om de patiëntveiligheid te garanderen, zal de onderzoekscoördinator op dag 1 na randomisatie contact opnemen met alle patiënten en na 3-4 dagen samen met de aanbevolen laboratoriumtests (leukocytenaantal en CRP). De hypothese is dat ziekenhuisopname in de meeste gevallen kan worden vermeden, wat een fenomenale impact heeft op de gebruikte gezondheidszorgmiddelen. Het vermijden van ziekenhuisopname bij de meeste patiënten zal de potentiële hoge winst en significante impact van de studie vergroten wat betreft zowel kostenbesparingen, maar maakt ook herallocatie mogelijk. van beperkte ziekenhuismiddelen.

III. Is er een effect van orale antibioticabehandeling op de darmmicrobiota en het antibioticaresistentiereservoir ervan (APPAC IV-substudie aan het Turku Universitair ziekenhuis: Microbiologie APPendicitis Acuta, MAPPAC II) Onze eerste MAPPAC-studie heeft de verschillen in appendicale microbiota tussen ongecompliceerde en gecompliceerde acute appendicitis geëvalueerd. dat deze twee vormen van acute appendicitis verschillende microbioomprofielen hebben die de ontkoppeling tussen deze twee verschillende vormen van acute appendicitis verder ondersteunen. Het doel van de MAPPAC II is om het effect van moxifloxacine op de darmmicrobiota te beoordelen in een longitudinale prospectieve cohortstudie in één centrum als onderdeel van de APPAC IV klinische proef in het belangrijkste onderzoekscentrum van het Turku Universitair Ziekenhuis. Onze hypothese is dat antibiotica een opmerkelijk effect zullen hebben op de samenstelling van de darmmicrobiota, de functionele capaciteit van de darmmicrobiota en de weerstand ervan. De effecten zullen worden bestudeerd van rectale en fecale monsters die zowel vóór als na de behandeling zijn verzameld met behulp van moderne, up-to-date metagenomische shotgun-sequencing-methodologie. Antibioticaresistente bacteriestammen worden bestudeerd door selectieve bacteriële isolatie, fenotypische antimicrobiële gevoeligheidstesten en sequencing van het hele genoom. Verder zal de ontwikkeling van antibioticaresistentie in de darmmicrobiota worden geëvalueerd in Escherichia coli en in het hele microbioom met behulp van een zeer recent ontwikkelde eencellige technologie. De onderzoekers zullen ook resistentiegenen uit het microbioom detecteren met metagenomische sequencing om de impact van de antibioticabehandeling op het hele darmmicrobioom te evalueren om te laten zien of de resultaten van de E. coli kunnen worden geëxtrapoleerd naar de bredere gemeenschap. Hieruit zal ook blijken of de resistentiegenen (op plasmiden) afkomstig zijn van de E. coli-populatie of van andere resistente bacteriën in het microbioom.

Daarnaast zal MAPPAC II de metagenomische gegevens onderzoeken om de activiteit van bacteriële CRISPR-verdedigingssystemen te traceren om hun rol in mobiele antibioticaresistentie aan te pakken.

IV. Het effect van orale antibioticabehandeling op de darmmicrobiota, de ontwikkeling van dysbiose en gerelateerde systemische laaggradige ontstekingen en immuunrespons. Correlatie van darmmicrobiota met serumcytokineprofielen (MAPPAC II).

Cytokinen reguleren de kwantiteit en kwaliteit van ontstekingsreacties om de darmhomeostase te behouden. Onze recente bevindingen geven aan dat patiënten bij wie de gecompliceerde vorm van acute appendicitis is vastgesteld, een significante toename van verschillende serumcytokines vertonen vergeleken met patiënten bij wie de ongecompliceerde vorm van appendicitis is vastgesteld. Dit suggereert dat serumcytokinen kunnen dienen als diagnostische biomarkers voor het differentiëren van ongecompliceerde en gecompliceerde appendicitis. Omdat antibiotica de darmflora dramatisch veranderen en op zijn minst een voorbijgaande onevenwichtige toestand veroorzaken die mogelijk leidt tot dysbiose en systemische laaggradige ontstekingen, zullen we onderzoeken hoe serumcytokines en andere ontstekingsmarkers en metabolomics-profielen worden beïnvloed door de behandeling met moxifloxacine, en hoe dit correleert. met de samenstelling van de darmmicrobiota.