Амбулаторная терапия пероральными антибиотиками по сравнению с плацебо при лечении неосложненного острого аппендицита (APPAC IV)

Острый аппендицит является одним из наиболее частых неотложных хирургических состояний во всем мире. На протяжении более столетия хирургическое удаление аппендикса считалось единственным возможным вариантом лечения, при этом аппендэктомия по-прежнему остается одной из наиболее распространенных неотложных операций. Хотя аппендэктомия, как правило, хорошо переносится, это серьезное хирургическое вмешательство, которое может быть связано с послеоперационными осложнениями. С тех пор, как Фитц описал взаимосвязь между аппендиксом и абсцессом таза, а Макберни продемонстрировал снижение заболеваемости инфекциями таза, связанными с аппендэктомией, считалось, что острый аппендицит неизменно прогрессирует до перфорации, что усилило мнение о том, что при остром аппендиците всегда требуется экстренная аппендэктомия. Однако в настоящее время признано, что осложненный и неосложненный аппендицит — это два разных заболевания как эпидемиологически, так и клинически, также предполагающие различную патофизиологию, и большинство случаев являются неосложненными. Дифференциальный диагноз имеет важное значение, поскольку пациентам с неосложненным острым аппендицитом может не потребоваться хирургическое вмешательство, и у них может наблюдаться даже спонтанное разрешение без перфорации.

APPAC IV основан на исследованиях исследовательской группы APPAC (APPendicitis Acuta), показавших, что неосложненный острый аппендицит, подтвержденный визуализацией, на самом деле не является неотложной хирургической ситуацией. В других рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) было показано, что только антибиотикотерапия является безопасным и эффективным вариантом лечения для пациентов с неосложненным острым аппендицитом, подтвержденным компьютерной томографией (КТ). До сих пор существует серьезный пробел в знаниях о роли антибиотиков. Изменение более чем вековой догмы об аппендэктомии для всех случаев аппендицита на современные знания, согласно которым большинство пациентов с неосложненным острым аппендицитом можно лечить только антибиотиками, а не только симптоматической терапией, защищая пациентов от потенциальных побочных эффектов антибиотиков. В любом случае консервативное лечение, то есть отказ от ненужных операций, приведет к значительной экономии средств и ресурсов, поскольку большинство случаев аппендицита являются неосложненными. В дополнение к прямой экономии средств, продемонстрированной исследованием APPAC как при краткосрочном, так и при долгосрочном наблюдении, неоперативный подход к лечению в этой очень распространенной неотложной хирургической ситуации позволяет перераспределить ограниченные ресурсы здравоохранения.

Внедряя лучшие доступные знания и современный уровень диагностики неосложненного острого аппендицита с использованием единых и стандартизированных диагностических критериев, оптимизируя отбор пациентов перед вмешательством, исследователи ожидают, что исследование APPAC IV будет иметь еще более высокий уровень успеха лечения антибиотиками визуализация подтвердила неосложненный острый аппендицит по сравнению с предыдущим исследованием. Будущие исследования должны быть сосредоточены на определении как стандартизированных единых определений, дифференцирующих тяжесть аппендицита и исключающих осложненный острый аппендицит, так и факторов, прогнозирующих нечувствительность к антибиотикам. Дальнейшая оптимизация отбора пациентов для консервативного лечения позволит потенциально амбулаторно лечить неосложненный острый аппендицит, что приведет к значительной экономии больничных ресурсов и затрат. Согласно современным знаниям, полученным в ходе знаковых исследований APPAC и других недавних РКИ, начальное назначение антибиотиков неизменно связано с более низкой частотой осложнений и вероятностью избежать хирургического вмешательства в течение первого года не менее 70%. Эта информация должна лечь в основу совместного принятия обоснованных решений.

Цели исследования и гипотеза исследования

APPAC IV, рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование, сравнивающее пероральный моксифлоксацин один раз в день с плацебо в амбулаторных условиях, оценивает, можно ли исключить антибиотики и госпитализацию или и то, и другое при лечении неосложненного аппендицита, что еще больше увеличивает экономию средств и удовлетворенность пациентов. Это прямой и амбициозный континуум исследований, последовательный за предыдущими тремя исследованиями APPAC, которые до сих пор не решили роль и необходимость антибиотиков. APPAC IV основан на новой концепции симптоматического лечения, которая лишь дополнительно оптимизирует возможности консервативного лечения неосложненного острого аппендицита. После APPAC IV станет известно, нужны ли антибиотики. Преодоление этого пробела в знаниях заложит основу для клинических рекомендаций по консервативному лечению аппендицита. В любом случае существует очень высокий потенциал как крупных затрат на здравоохранение, так и экономии ресурсов. Если антибиотики не нужны, это дополнительно приведет к значительному сокращению использования антибиотиков в чрезвычайно частых хирургических ситуациях. Кроме того, поскольку УПП представляет собой серьезную глобальную угрозу, исследование APPAC IV будет включать трансляционное подисследование MAPPAC II в TUCH и UTU, в котором будет оцениваться влияние антибиотиков на микробиоту кишечника, здоровье кишечника и корреляцию с сывороточными цитокинами у этого реального рандомизированного пациента. когорта. В рамках этического проведения клинических испытаний исследователи будут использовать эту уникальную возможность рандомизированных пациентов с одним и тем же заболеванием, получающих плацебо по сравнению с антибиотиками, в аналогичных условиях, чтобы изучить развитие УПП и лежащие в основе механизмы бактериальной защиты в Escherichia coli и во всем микробиоме. .

Для достижения этой цели исследование APPAC IV, включая подисследование по микробиологии (MAPPAC II), преследует четыре конкретные цели:

I. Можно ли отказаться от антибиотиков при лечении неосложненного острого аппендицита? APPAC IV будет исследованием не меньшей эффективности с гипотезой исследования о том, что пероральное плацебо не уступает пероральным антибиотикам в лечении КТ-подтвержденного неосложненного острого аппендицита, оцененного через 30 дней после вмешательства. Первичным результатом будет успех лечения, определяемый так же, как и в предыдущих исследованиях APPAC, чтобы повысить сопоставимость и возможность обобщения. Эта гипотеза исследования подтверждается результатами пилотного технико-экономического обоснования APPAC III, в котором антибиотики не превосходили плацебо, что требует проведения большого исследования не меньшей эффективности, чтобы по-настоящему оценить роль антибиотиков в лечении неосложненного острого аппендицита. Ожидаемый результат в соответствии с гипотезой исследования заключается в том, что большинство пациентов по-прежнему можно лечить без хирургического вмешательства, и даже антибиотики, возможно, можно было бы исключить, что существенно повлияет на использование антибиотиков при этом очень распространенном заболевании. Успешное консервативное лечение антибиотиками или симптоматической терапией в любом случае приведет к значительной экономии средств, поскольку можно избежать почти 60-70% всех аппендэктомий - например, в США это будет означать примерно 200 000 аппендэктомии, а в Европе около 550 000 избежали операций, что позволило перераспределить этот важный ресурс здравоохранения.

Для дальнейшего улучшения отбора пациентов и, как следствие, успеха консервативного лечения неосложненного острого аппендицита необходима точная дифференциальная диагностика между неосложненным и осложненным острым аппендицитом, исключающая первый. Были оценены потенциальные результаты до вмешательства, связанные с первичной нечувствительностью к антибиотикам в исследовании APPAC II, и диаметр аппендикса ≥ 15 мм по данным КТ и температура тела > 38°C при поступлении были связаны с первичной нечувствительностью к терапии антибиотиками. В исследовании APPAC IV к критериям исключения из исследования были добавлены новые данные о диаметре аппендикса и температуре тела.

II. Безопасно ли амбулаторное лечение неосложненного острого аппендицита и можно ли избежать госпитализации? Госпитализация в предыдущих РКИ была достаточно продолжительной, чтобы обеспечить безопасность пациентов. Поскольку имеющиеся в настоящее время исследования показали, что консервативное лечение безопасно как для пероральных антибиотиков, так и для симптоматической терапии у пациентов с КТ-подтвержденным неосложненным острым аппендицитом, второй целью исследования APPAC IV будет значительная оценка безопасности и осуществимости амбулаторного лечения. снижение потребности в больничных ресурсах. Пациенты будут выписаны из отделения неотложной помощи с пероральными двойными слепыми препаратами без пребывания в больнице, если только не будет установлено, что они нуждаются в последующем наблюдении в больнице на основании решения хирурга или факторов, связанных с пациентом. В целях обеспечения безопасности пациентов координатор исследования свяжется со всеми пациентами в первый день после рандомизации и через 3-4 дня вместе с проведением рекомендованных лабораторных исследований (количество лейкоцитов и СРБ). Гипотеза состоит в том, что госпитализации в большинстве случаев можно избежать, оказывая феноменальное влияние на используемые ресурсы здравоохранения - отказ от госпитализации у большинства пациентов увеличит потенциальную высокую выгоду и значительный эффект от исследования как в плане экономии средств, так и в плане перераспределения средств. ограниченных больничных ресурсов.

III. Существует ли влияние перорального лечения антибиотиками на микробиоту кишечника и ее резервуар резистентности к антибиотикам (подисследование APPAC IV в больнице Университета Турку: микробиология APPendicitis Acuta, MAPPAC II) В нашем первоначальном исследовании MAPPAC оценивались различия микробиоты аппендикса при неосложненном и осложненном остром аппендиците, показывающем что эти две формы острого аппендицита имеют разные профили микробиома аппендикса, что еще раз подтверждает различие между этими двумя разными формами острого аппендицита. Целью MAPPAC II является оценка влияния моксифлоксацина на микробиоту кишечника в продольном одноцентровом проспективном когортном исследовании в рамках клинического исследования APPAC IV в главном исследовательском центре Университетской больницы Турку. Наша гипотеза состоит в том, что антибиотики будут оказывать заметное влияние на состав кишечной микробиоты, функциональные возможности кишечной микробиоты и ее резистома. Эффекты будут изучены на образцах ректального и фекального кала, собранных как до, так и после лечения с помощью современной, современной методологии метагеномного секвенирования. Изучены штаммы бактерий, устойчивые к антибиотикам, методами селективного выделения бактерий, фенотипического тестирования чувствительности к противомикробным препаратам и полногеномного секвенирования. Кроме того, развитие устойчивости к антибиотикам в микробиоте кишечника будет оцениваться у Escherichia coli и во всем микробиоме с использованием совсем недавно разработанной одноклеточной технологии. Исследователи также обнаружат гены устойчивости в микробиоме с помощью метагеномного секвенирования, чтобы оценить влияние лечения антибиотиками на весь микробиом кишечника и показать, можно ли экстраполировать результаты, полученные с E. coli, на более широкое сообщество. Это также покажет, происходят ли гены устойчивости (на плазмидах) из популяции E. coli или из других устойчивых бактерий в микробиоме.

Кроме того, MAPPAC II изучит метагеномные данные, чтобы проследить активность бактериальных защитных систем CRISPR, чтобы выяснить их роль в мобильной устойчивости к антибиотикам.

IV. Влияние перорального лечения антибиотиками на микробиоту кишечника, развитие дисбактериоза и связанного с ним системного вялотекущего воспаления и иммунного ответа. Корреляция кишечной микробиоты с профилями цитокинов сыворотки (MAPPAC II).

Цитокины регулируют количество и качество воспалительных реакций, поддерживая гомеостаз кишечника. Наши недавние результаты показывают, что у пациентов с диагнозом осложненной формы острого аппендицита наблюдается значительное увеличение некоторых сывороточных цитокинов по сравнению с пациентами с диагнозом неосложненной формы аппендицита. Это позволяет предположить, что сывороточные цитокины могут служить диагностическими биомаркерами для дифференциации неосложненного и осложненного аппендицита. Поскольку антибиотики резко изменяют кишечную флору и вызывают, по крайней мере, временное несбалансированное состояние, которое может привести к дисбактериозу и системному воспалению низкой степени тяжести, мы будем исследовать, как лечение моксифлоксацином влияет на сывороточные цитокины и другие маркеры воспаления, а также на метаболомические профили, и как это коррелирует с ними. с составом кишечной микробиоты.