Suun kautta annettava antibioottihoito vs. lumelääke komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen tulehduksen hoidossa (APPAC IV)

Akuutti umpilisäkkeen tulehdus on yksi yleisimmistä kirurgisista hätätapauksista maailmanlaajuisesti. Yli sadan vuoden ajan umpilisäkkeen kirurgista poistoa on pidetty ainoana mahdollisena hoitovaihtoehtona, ja umpilisäkkeen poisto on edelleen yksi yleisimmistä hätäleikkauksista. Vaikka umpilisäkkeen poisto on yleensä hyvin siedetty, se on merkittävä kirurginen toimenpide ja se voi liittyä leikkauksen jälkeiseen sairastumiseen. Koska Fitz kuvaili umpilisäkkeen ja lantion paiseen välistä suhdetta ja McBurney osoitti umpilisäkkeenpoistosta johtuvan lantion infektioiden vähentyneen sairastuvuuden, on ajateltu, että akuutti umpilisäke etenee poikkeuksetta perforaatioksi, mikä vahvistaa uskoa, että akuutti umpilisäke on aina tarpeen kiireellisesti. Nyt kuitenkin tunnustetaan, että komplisoitunut ja komplisoitumaton umpilisäkkeen tulehdus ovat kaksi eri sairautta sekä epidemiologisesti että kliinisesti, mikä viittaa myös erilaiseen patofysiologiaan, ja suurin osa tapauksista on komplisoitumattomia. Erotusdiagnoosi on välttämätöntä, koska potilaat, joilla on komplisoitumaton akuutti umpilisäkkeen tulehdus, eivät välttämättä vaadi kirurgista toimenpiteitä ja voivat kokea jopa spontaanin paranemisen ilman perforaatiota.

APPAC IV perustuu APPAC (APPendicisitis ACuta) -tutkimusryhmän kokeisiin, jotka osoittavat, että kuvantaminen vahvisti komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen tulehdus ei itse asiassa ole kirurginen hätätilanne. Pelkästään antibioottihoidon on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas hoitovaihtoehto potilaille, joilla on tietokonetomografialla (CT) varmistettu komplisoitumaton akuutti umpilisäke myös muissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (RCT). Antibioottien roolista tiedossa on edelleen suuri aukko. Muutetaan yli vuosisadan vanha dogma umpilisäkkeen poistamisesta kaikissa umpilisäkkeen tulehdustapauksissa nykytiedoksi, jossa suurin osa potilaista, joilla on komplisoitumaton akuutti umpilisäke, voidaan hoitaa pelkällä antibiooteilla, jos ei pelkästään oireenmukaisella hoidolla, mikä suojaa potilaita antibioottien mahdollisilta haittavaikutuksilta. Joka tapauksessa ei-leikkaushoito eli tarpeettomien leikkausten välttäminen johtaa merkittäviin kustannus- ja resurssisäästöihin, koska suurin osa umpilisäkkeen tulehdustapauksista on mutkattomia. APPAC-tutkimuksen sekä lyhyen että pitkän aikavälin seurannassa osoittamien suorien kustannussäästöjen lisäksi ei-leikkaushoitomenetelmä tässä hyvin yleisessä kirurgisessa hätätilanteessa mahdollistaa rajallisten terveydenhuoltoresurssien uudelleenkohdistamisen.

Käyttämällä parasta saatavilla olevaa tietämystä ja uusinta diagnostiikkaa komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen tulehduksen hoidossa käyttämällä yhtenäisiä ja standardoituja diagnostisia kriteerejä, jotka optimoivat interventiota edeltävän potilasvalinnan, tutkijat odottavat, että APPAC IV -tutkimuksen antibioottihoidon onnistumisprosentti on vielä suurempi kuvantaminen vahvisti komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeentulehduksen edelliseen tutkimukseen verrattuna. Tulevassa tutkimuksessa tulisi keskittyä sekä standardoitujen yhtenäisten määritelmien määrittämiseen, jotka erottavat umpilisäkkeen vaikeusasteen ja sulkevat pois komplisoituneen akuutin umpilisäkkeentulehduksen, että tekijöitä, jotka ennustavat reagoimattomuutta antibiooteille. Potilasvalinnan optimointi ei-operatiivista hoitoa varten mahdollistaisi komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen tulehduksen mahdollisen avohoidon, mikä johtaisi merkittäviin sairaalaresursseihin ja kustannussäästöihin. Merkittävien APPAC-tutkimusten ja muiden viimeaikaisten RCT-tutkimusten tuottaman tiedon mukaan alkuperäinen antibioottihoito on johdonmukaisesti yhdistetty alhaisempaan komplikaatiotasoon ja vähintään 70 %:n mahdollisuuteen välttää leikkaus ensimmäisen vuoden aikana. Näiden tietojen tulisi muodostaa perusta jaetulle tietoon perustuvalle päätöksenteolle.

Tutkimuksen tavoitteet ja tutkimushypoteesi

APPAC IV, satunnaistettu kaksoissokkoutettu monikeskuskliininen tutkimus, jossa verrataan kerran päivässä oraalista moksifloksasiinia lumelääkkeeseen avohoidossa, arvioi, voidaanko antibiootit ja sairaalahoito vai molemmat jättää pois komplisoitumattoman umpilisäkkeen tulehduksen hoidossa, mikä lisää merkittävästi kustannussäästöjä ja potilastyytyväisyyttä. Tämä on suora ja kunnianhimoinen tutkimusjatkoa kolmelle edelliselle APPAC-tutkimukselle, joissa ei ole vieläkään ratkaistu antibioottien roolia ja tarvetta. APPAC IV perustuu uuteen oireenmukaisen hoidon konseptiin, joka vain optimoi entisestään komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen tulehduksen ei-leikkauksen mahdollisuudet. APPAC IV:n jälkeen tiedetään, tarvitaanko antibiootteja. Tämän tiedon kuilun kurominen muodostaa perustan ei-leikkauksen umpilisäkkeen hoidon kliinisille ohjeille. Kaikissa tuloksissa on erittäin suuri potentiaali sekä merkittäville terveydenhuollon kustannuksille että resursseille. Jos antibiootteja ei tarvita, se vähentää lisäksi merkittävästi antibioottien käyttöä erittäin yleisissä kirurgisissa hätätilanteissa. Lisäksi, koska AMR on suuri maailmanlaajuinen uhka, APPAC IV -tutkimus sisältää translaation MAPPAC II -alatutkimuksen TUCH:ssa ja UTU:ssa, jossa arvioidaan antibioottien vaikutuksia suoliston mikrobiotaan, suoliston terveyteen ja korrelaatiota seerumin sytokiineihin tällä tosielämän satunnaistetulla potilaalla. kohortti. Osana kliinisten kokeiden eettistä suorittamista tutkijat käyttävät tätä ainutlaatuista mahdollisuutta, jossa lumelääke vs. antibiootit satunnaistivat potilaita, joilla on sama sairaus samanlaisissa ympäristöissä tutkiakseen AMR:n kehittymistä ja taustalla olevia bakteerien puolustusmekanismeja Escherichia colissa ja koko mikrobiomissa. .

Tämän saavuttamiseksi APPAC IV -tutkimuksella, joka sisältää mikrobiologian alatutkimuksen (MAPPAC II), on neljä erityistä tavoitetta:

I. Voidaanko antibiootit jättää ottamatta huomioon komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen tulehduksen hoidossa? APPAC IV on non-inferiority-tutkimus, jonka tutkimuksen hypoteesi on, että oraalinen lumelääke ei ole huonompi kuin suun kautta otettavat antibiootit TT-vahvistetun komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen hoidossa arvioituna 30 päivää toimenpiteen jälkeen. Ensisijainen tulos on hoidon onnistuminen, joka määritellään samalla tavalla kuin aiemmissa APPAC-tutkimuksissa vertailukelpoisuuden ja yleistettävyyden parantamiseksi. Tätä tutkimushypoteesia tukevat APPAC III -pilottitutkimuksen tulokset, joissa antibiootit eivät olleet lumelääkettä parempia, mikä oikeutti laajan noninferiority-tutkimuksen, jolla todella arvioitiin antibioottien roolia komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen hoidossa. Tutkimushypoteesin mukaan odotettu lopputulos on, että suurin osa potilaista voidaan silti hoitaa ilman leikkausta ja jopa antibiootit voitaisiin ehkä jättää pois, mikä vaikuttaa merkittävästi antibioottien käyttöön tässä hyvin yleisessä sairaudessa. Onnistunut ei-leikkaushoito joko antibiooteilla tai oireenmukaisella hoidolla johtaa joka tapauksessa merkittäviin kustannussäästöihin, koska lähes 60-70 % kaikista umpilisäkkeenpoistoista voitaisiin välttää - esimerkiksi Yhdysvalloissa tämä tarkoittaisi noin 200 000 umpilisäkkeenpoistoleikkaukset ja Euroopassa noin 550 000 vältyttiin leikkaukselta, mikä mahdollisti tämän suuren terveydenhuollon resurssin uudelleenkohdistamisen.

Jotta komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeentulehduksen potilasvalintaa ja sitä kautta ei-leikkauksen onnistumisastetta voitaisiin parantaa entisestään, tarkka erotusdiagnoosi komplisoitumattoman ja monimutkaisen akuutin akuutin umpilisäkkeen välillä on välttämätön. Mahdolliset interventiota edeltävät löydökset, jotka liittyivät primaariseen reagoimattomuuteen antibiooteille APPAC II -tutkimuksessa, arvioitiin, ja umpilisäkkeen halkaisija ≥ 15 mm TT:ssä ja ruumiinlämpö > 38 °C vastaanottohetkellä yhdistettiin ensisijaiseen reagoimattomuuteen antibioottihoidolle. APPAC IV -tutkimuksessa umpilisäkkeen halkaisijaa ja ruumiinlämpöä koskevat uudet löydökset on lisätty tutkimuksen poissulkemiskriteereihin.

II. Onko komplisoitumattoman akuutin umpilisäkkeen tulehduksen avohoito turvallista – voidaanko sairaalahoitoa välttää? Sairaalahoito aikaisemmissa RCT:issä oli melko pitkä potilasturvallisuuden varmistamiseksi. Koska nykyiset saatavilla olevat tutkimukset ovat osoittaneet, että ei-leikkaushoito on turvallista sekä oraalisille antibiooteille että myös oireenmukaiselle hoidolle potilailla, joilla on TT-varmistettu komplisoitumaton akuutti umpilisäke, APPAC IV -tutkimuksen toisena tavoitteena on arvioida merkittävästi avohoidon turvallisuutta ja toteutettavuutta. vähentää sairaalaresurssien tarvetta. Potilaat kotiutetaan päivystyksestä oraalisilla kaksoissokkolääkkeillä ilman sairaalahoitoa, ellei heidän arvioida tarvitsevan sairaalan seurantaa kirurgin päätöksen tai potilaaseen liittyvien tekijöiden perusteella. Potilasturvallisuuden varmistamiseksi tutkimuskoordinaattori ottaa yhteyttä kaikkiin potilaisiin päivänä 1 satunnaistamisen jälkeen ja 3-4 vuorokauden kuluttua suositeltujen laboratoriotestien (leukosyyttimäärä ja CRP) kanssa. Oletuksena on, että useimmissa tapauksissa sairaalahoidolla voidaan välttää ilmiömäinen vaikutus käytettyihin terveydenhuollon resursseihin - sairaalahoidon välttäminen useimmilla potilailla lisää tutkimuksen mahdollista suurta voittoa ja merkittävää vaikutusta sekä kustannussäästöihin, mutta mahdollistaa myös uudelleen kohdentamisen rajallisista sairaalaresursseista.

III. Onko suun kautta annettavalla antibioottihoidolla vaikutusta suoliston mikrobiotaan ja sen antibioottiresistenssivarastoon (APPAC IV -alatutkimus Turun yliopistollisessa sairaalassa: Microbiology APPendicisitis Acuta, MAPPAC II) Alkuperäisessä MAPPAC-tutkimuksessamme on arvioitu umpilisäkkeen mikrobiotan eroja komplisoitumattoman ja komplisoituneen akuutin umpilisäkkeen välillä. että näillä kahdella akuutin umpilisäkkeen muodolla on erilaiset umpilisäkkeen mikrobiomiprofiilit, mikä tukee edelleen näiden kahden eri akuutin umpilisäkkeen muodon välistä irtoamista. MAPPAC II:n tavoitteena on arvioida moksifloksasiinin vaikutusta suoliston mikrobiotaan pitkittäisessä yhden keskuksen prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa osana Turun yliopistollisen sairaalan päätutkimuskeskuksen APPAC IV kliinistä tutkimusta. Hypoteesimme on, että antibiooteilla on huomattava vaikutus suoliston mikrobiotan koostumukseen, suoliston mikrobiotan toimintakykyyn ja sen vastustuskykyyn. Vaikutuksia tutkitaan peräsuolen ja ulosteen näytteistä, jotka on kerätty sekä ennen hoitoa että sen jälkeen, nykyaikaisella, ajanmukaisella metagenomisella haulikon sekvensointimetodologialla. Antibioottiresistenttejä bakteerikantoja tutkitaan selektiivisellä bakteerieristyksellä, fenotyyppisellä antimikrobisen herkkyystestauksella ja koko genomin sekvensoinnilla. Lisäksi antibioottiresistenssin kehittymistä suoliston mikrobiotassa arvioidaan Escherichia colissa ja koko mikrobiomissa käyttämällä äskettäin kehitettyä yksisoluteknologiaa. Tutkijat havaitsevat myös resistenssigeenejä mikrobiomista metagenomisella sekvensoinnilla arvioidakseen antibioottihoidon vaikutusta koko suoliston mikrobiomiin, jotta voidaan osoittaa, voidaanko E. colin tuloksia ekstrapoloida laajempaan yhteisöön. Tämä osoittaa myös, ovatko resistenssigeenit (plasmideissa) E. coli -populaatiosta vai muista mikrobiomin resistenteistä bakteereista.

Lisäksi MAPPAC II tutkii metagenomista dataa bakteerien CRISPR-puolustusjärjestelmien toiminnan jäljittämiseksi, jotta voidaan käsitellä niiden roolia mobiilissa antibioottiresistenssissä.

IV. Oraalisen antibioottihoidon vaikutus suoliston mikrobiotaan, dysbioosin ja siihen liittyvän systeemisen matala-asteisen tulehduksen ja immuunivasteen kehittymiseen. Suoliston mikrobiotan korrelaatio seerumin sytokiiniprofiileihin (MAPPAC II).

Sytokiinit säätelevät tulehdusvasteiden määrää ja laatua suoliston homeostaasin ylläpitämiseksi. Viimeaikaiset löydökseemme osoittavat, että potilailla, joilla on diagnosoitu akuutin umpilisäkkeen tulehduksen monimutkainen muoto, useiden seerumin sytokiinien määrä on lisääntynyt merkittävästi verrattuna potilaisiin, joilla on diagnosoitu umpilisäkkeen komplisoitumaton muoto. Tämä viittaa siihen, että seerumin sytokiinit voivat toimia diagnostisina biomarkkereina komplisoitumattoman ja monimutkaisen umpilisäkkeen tulehduksen erottamisessa. Koska antibiootit muuttavat dramaattisesti suolistoflooraa ja aiheuttavat ainakin ohimenevän epätasapainoisen tilan, joka mahdollisesti johtaa dysbioosiin ja systeemiseen matala-asteiseen tulehdukseen, tutkimme, kuinka moksifloksasiinihoito vaikuttaa seerumin sytokiineihin ja muihin tulehdusmarkkereihin ja metabolomiikkaprofiileihin ja miten tämä korreloi. suoliston mikrobiota koostumuksella.