Terapia ambulatorial com antibióticos orais versus placebo no tratamento de apendicite aguda não complicada (APPAC IV)

A apendicite aguda é uma das emergências cirúrgicas mais comuns em todo o mundo. Por mais de um século, a remoção cirúrgica do apêndice foi considerada a única opção de tratamento possível, sendo a apendicectomia ainda uma das cirurgias de emergência mais comuns. Embora a apendicectomia seja geralmente bem tolerada, é uma intervenção cirúrgica importante e pode estar associada à morbidade pós-operatória. Desde a época em que Fitz descreveu a relação entre o apêndice e o abscesso pélvico e McBurney demonstrou redução da morbidade por infecções pélvicas atribuíveis à apendicectomia, tem-se pensado que a apendicite aguda invariavelmente progride para perfuração, fortalecendo a crença de que a apendicectomia de emergência é sempre necessária para apendicite aguda. No entanto, reconhece-se agora que a apendicite complicada e a não complicada são duas doenças diferentes, tanto epidemiologicamente como clinicamente, sugerindo também uma fisiopatologia diferente e a maioria dos casos não é complicada. O diagnóstico diferencial é essencial, pois os pacientes que apresentam apendicite aguda não complicada podem não necessitar de intervenção cirúrgica e podem até apresentar resolução espontânea sem perfuração.

O APPAC IV baseia-se em ensaios do grupo de estudo APPAC (APPendicitis ACuta) que mostram que a apendicite aguda não complicada por exames de imagem não é, na verdade, uma emergência cirúrgica. A terapia antibiótica isoladamente demonstrou ser uma opção de tratamento segura e eficaz para pacientes com apendicite aguda não complicada confirmada por tomografia computadorizada (TC), também em outros ensaios clínicos randomizados (ECR). Ainda existe uma grande lacuna de conhecimento sobre o papel dos antibióticos. Mudar o dogma centenário da apendicectomia para todos os casos de apendicite para o conhecimento atual, onde a maioria dos pacientes com apendicite aguda não complicada pode ser tratada apenas com antibióticos, se não apenas com terapia sintomática, protegendo os pacientes dos potenciais efeitos adversos dos antibióticos. De qualquer forma, o tratamento não operatório, ou seja, evitar cirurgias desnecessárias, resultará em grande economia de custos e recursos, já que a maioria dos casos de apendicite não é complicada. Além das economias de custos diretas demonstradas pelo estudo APPAC no acompanhamento de curto e longo prazo, a abordagem de tratamento não operatório nesta emergência cirúrgica muito comum permite a realocação de recursos limitados de cuidados de saúde.

Implementando o melhor conhecimento disponível e diagnósticos de última geração para apendicite aguda não complicada usando critérios diagnósticos uniformes e padronizados, otimizando a seleção de pacientes pré-intervenção, os investigadores antecipam que o estudo APPAC IV terá uma taxa de sucesso ainda maior de tratamento com antibióticos para a imagem confirmou apendicite aguda não complicada em comparação com o estudo anterior. Pesquisas futuras devem se concentrar na determinação de definições padronizadas e uniformes que diferenciem a gravidade da apendicite, descartando apendicite aguda complicada e fatores que predizem a não resposta aos antibióticos. A otimização adicional da seleção de pacientes para tratamento não operatório permitiria o potencial manejo ambulatorial de apendicite aguda não complicada, resultando em grandes economias de recursos e custos hospitalares. Com o conhecimento atual fornecido pelos ensaios clínicos APPAC e outros ensaios clínicos randomizados recentes, o tratamento inicial com antibióticos está consistentemente associado a uma menor taxa de complicações e a pelo menos 70% de chance de evitar a cirurgia no primeiro ano. Esta informação deve constituir a base de uma tomada de decisão informada e partilhada.

Objetivos do estudo e hipótese do estudo

APPAC IV, um ensaio clínico multicêntrico duplo-cego randomizado que compara moxifloxacina oral uma vez ao dia com placebo em ambiente ambulatorial, avalia se antibióticos e hospitalização ou ambos podem ser omitidos no tratamento de apendicite não complicada, aumentando ainda mais significativamente a economia de custos e a satisfação do paciente. Esta é uma investigação direta e ambiciosa em relação aos três ensaios APPAC anteriores, que ainda não resolveram o papel e a necessidade dos antibióticos. O APPAC IV é baseado em um novo conceito de tratamento sintomático, otimizando ainda mais as possibilidades de tratamento não operatório para apendicite aguda não complicada. Após APPAC IV, saber-se-á se serão necessários antibióticos. Colmatar esta lacuna de conhecimento estabelecerá as bases para diretrizes clínicas de tratamento não operatório da apendicite. Em qualquer dos resultados, existe um potencial muito elevado de grandes custos de cuidados de saúde e de poupança de recursos. Se os antibióticos não forem necessários, isto resultará adicionalmente numa redução significativa do uso de antibióticos numa emergência cirúrgica extremamente comum. Além disso, como a RAM é uma grande ameaça global, o estudo APPAC IV incluirá um subestudo translacional MAPPAC II na TUCH e UTU avaliando os efeitos dos antibióticos na microbiota intestinal, na saúde intestinal e na correlação com citocinas séricas neste paciente randomizado da vida real. coorte. Como parte da conduta ética dos ensaios clínicos, os investigadores aproveitarão esta oportunidade única de pacientes randomizados com placebo versus antibióticos com a mesma doença em ambientes semelhantes para investigar o desenvolvimento de RAM e os mecanismos de defesa bacterianos subjacentes em Escherichia coli e em todo o microbioma. .

Para conseguir isso, o estudo APPAC IV incluindo o subestudo de microbiologia (MAPPAC II) tem quatro objetivos específicos:

I. Os antibióticos podem ser omitidos no tratamento da apendicite aguda não complicada? APPAC IV será um ensaio de não inferioridade com a hipótese do estudo de que o placebo oral não é inferior aos antibióticos orais no tratamento de apendicite aguda não complicada confirmada por TC avaliada 30 dias após a intervenção. O resultado primário será o sucesso do tratamento definido de forma semelhante aos ensaios APPAC anteriores, a fim de melhorar a comparabilidade e generalização. A hipótese deste estudo é apoiada pelos resultados do ensaio piloto de viabilidade APPAC III, onde os antibióticos não foram superiores ao placebo, justificando um grande ensaio de não inferioridade para avaliar verdadeiramente o papel dos antibióticos no tratamento da apendicite aguda não complicada. O resultado esperado de acordo com a hipótese do estudo é que a maioria dos pacientes ainda pode ser tratada sem cirurgia e até mesmo os antibióticos poderiam ser omitidos, tendo um grande impacto no uso de antibióticos nesta doença tão comum. O tratamento não operatório bem sucedido com antibióticos ou terapia sintomática resultará, em qualquer caso, em poupanças de custos significativas, uma vez que quase 60-70% de todas as apendicectomias poderiam ser evitadas - por exemplo, nos EUA isto significaria aproximadamente quase 200.000 apendicectomias e na Europa aproximadamente 550.000 cirurgias evitadas, permitindo a realocação deste importante recurso de cuidados de saúde.

Para melhorar ainda mais a seleção de pacientes e, subsequentemente, a taxa de sucesso do tratamento não operatório para apendicite aguda não complicada, é essencial um diagnóstico diferencial preciso entre apendicite aguda não complicada e complicada, descartando a primeira. Os possíveis achados pré-intervenção associados à não responsividade primária aos antibióticos no estudo APPAC II foram avaliados e o diâmetro do apêndice ≥ 15 mm na TC e uma temperatura corporal > 38°C na admissão foram associados à não responsividade primária à terapia antibiótica. Para o ensaio APPAC IV, as novas descobertas adicionais do diâmetro do apêndice e da temperatura corporal foram adicionadas aos critérios de exclusão do ensaio.

II. O tratamento ambulatorial da apendicite aguda não complicada é seguro - a hospitalização pode ser evitada? A internação nos ECR anteriores foi bastante longa para garantir a segurança do paciente. Como os atuais ensaios disponíveis demonstraram que o tratamento não operatório é seguro tanto para antibióticos orais como para terapia sintomática em pacientes com apendicite aguda não complicada confirmada por TC, o segundo objetivo do ensaio APPAC IV será avaliar significativamente a segurança e a viabilidade do tratamento ambulatorial. reduzindo a necessidade de recursos hospitalares. Os pacientes receberão alta do pronto-socorro com medicamentos orais duplo-cegos sem internação hospitalar, a menos que sejam avaliados para necessitar de acompanhamento no hospital com base na decisão do cirurgião ou em fatores relacionados ao paciente. A fim de garantir a segurança do paciente, o coordenador do estudo entrará em contato com todos os pacientes no dia 1 após a randomização e 3-4 dias juntamente com os exames laboratoriais recomendados (contagem de leucócitos e PCR). A hipótese é que a hospitalização na maioria dos casos pode ser evitada, tendo um impacto fenomenal nos recursos de saúde utilizados - evitar a hospitalização na maioria dos pacientes aumentará o alto ganho potencial e o impacto significativo do ensaio em ambas as economias de custos, mas também permite a realocação de recursos hospitalares limitados.

III. Existe um efeito do tratamento com antibióticos orais na microbiota intestinal e seu reservatório de resistência a antibióticos (subestudo APPAC IV no hospital universitário de Turku: Microbiologia APPendicitis Acuta, MAPPAC II) Nosso estudo inicial MAPPAC avaliou as diferenças da microbiota apendicular entre apendicite aguda não complicada e complicada mostrando que estas duas formas de apendicite aguda têm diferentes perfis de microbioma apendicular, apoiando ainda mais a desconexão entre estas duas formas diferentes de apendicite aguda. O objetivo do MAPPAC II é avaliar o efeito da moxifloxacina na microbiota intestinal em um estudo de coorte prospectivo longitudinal de centro único como parte do ensaio clínico APPAC IV no principal centro de pesquisa do Hospital Universitário de Turku. Nossa hipótese é que os antibióticos terão um efeito notável na composição da microbiota intestinal, na capacidade funcional da microbiota intestinal e no seu resistoma. Os efeitos serão estudados a partir de amostras retais e fecais coletadas em pontos de tempo pré e pós-tratamento por meio de uma metodologia moderna e atualizada de sequenciamento shotgun metagenômico. Cepas bacterianas resistentes a antibióticos por isolamento bacteriano seletivo, testes fenotípicos de suscetibilidade antimicrobiana e sequenciamento do genoma completo são estudadas. Além disso, o desenvolvimento de resistência aos antibióticos na microbiota intestinal será avaliado em Escherichia coli e em todo o microbioma, utilizando uma tecnologia unicelular desenvolvida recentemente. Os investigadores também detectarão genes de resistência do microbioma com sequenciamento metagenômico para avaliar o impacto do tratamento com antibióticos em todo o microbioma intestinal para mostrar se os resultados da E. coli podem ser extrapolados para a comunidade em geral. Isto também mostrará se os genes de resistência (nos plasmídeos) são da população de E. coli ou de outras bactérias resistentes no microbioma.

Além disso, o MAPPAC II explorará os dados metagenómicos para rastrear a atividade dos sistemas de defesa bacterianos CRISPR, a fim de abordar o seu papel na resistência móvel aos antibióticos.

4. O efeito do tratamento com antibióticos orais na microbiota intestinal, desenvolvimento de disbiose e inflamação sistêmica de baixo grau relacionada e resposta imunológica. Correlação da microbiota intestinal com perfis de citocinas séricas (MAPPAC II).

As citocinas regulam a quantidade e a qualidade das respostas inflamatórias para manter a homeostase intestinal. Nossas descobertas recentes indicam que os pacientes diagnosticados com a forma complicada de apendicite aguda apresentam um aumento significativo em várias citocinas séricas em comparação com os pacientes diagnosticados com a forma não complicada de apendicite. Isto sugere que as citocinas séricas podem servir como biomarcadores diagnósticos para diferenciar apendicite não complicada e complicada. Uma vez que os antibióticos alteram drasticamente a flora intestinal e causam pelo menos um estado de desequilíbrio transitório, possivelmente levando à disbiose e inflamação sistêmica de baixo grau, investigaremos como as citocinas séricas e outros marcadores inflamatórios e perfis metabolômicos são afetados pelo tratamento com moxifloxacina, e como isso se correlaciona com a composição da microbiota intestinal.