Oral antibiotika poliklinisk terapi kontra placebo vid behandling av okomplicerad akut blindtarmsinflammation (APPAC IV)

Akut blindtarmsinflammation är en av de vanligaste kirurgiska nödfallen i världen. I över ett sekel har kirurgiskt avlägsnande av blindtarmen ansetts vara det enda möjliga behandlingsalternativet med blindtarmsoperationer som fortfarande är en av de vanligaste akutoperationerna. Även om blindtarmsoperation i allmänhet tolereras väl, är det ett stort kirurgiskt ingrepp och kan associeras med postoperativ sjuklighet. Sedan tiden Fitz beskrev sambandet mellan blindtarmen och bäckenabscessen och McBurney visade minskad sjuklighet från bäckeninfektioner hänförliga till blindtarmsinflammation, har man trott att akut blindtarmsinflammation alltid utvecklas till perforering, vilket stärker tron ​​att akut blindtarmsinflammation alltid krävs för akut blindtarmsinflammation. Det är dock nu erkänt att komplicerad och okomplicerad blindtarmsinflammation är två olika sjukdomar både epidemiologiskt och kliniskt som också tyder på olika patofysiologi och majoriteten av fallen är okomplicerade. Differentialdiagnosen är viktig eftersom patienter som uppvisar en okomplicerad akut blindtarmsinflammation kanske inte behöver kirurgiskt ingrepp och kan uppleva till och med spontan upplösning utan perforering.

APPAC IV bygger på försök från studiegruppen APPAC (APPendicitis ACuta) som visar att bilddiagnostik bekräftad okomplicerad akut blindtarmsinflammation i själva verket inte är en kirurgisk nödsituation. Enbart antibiotikabehandling har visat sig vara ett säkert och effektivt behandlingsalternativ för patienter med datortomografi (CT) bekräftad okomplicerad akut blindtarmsinflammation även i andra randomiserade kliniska prövningar (RCT). En stor kunskapslucka om antibiotikans roll finns fortfarande. Att ändra den över sekelgamla dogmen om blindtarmsinflammation för alla fall av blindtarmsinflammation till nuvarande kunskap där majoriteten av patienter med okomplicerad akut blindtarmsinflammation kan behandlas med antibiotika enbart om inte bara med symtomatisk terapi, vilket skyddar patienter från potentiella biverkningar av antibiotika. I vilket fall som helst kommer icke-operativ behandling, det vill säga att undvika onödiga operationer, resultera i stora kostnads- och resursbesparingar eftersom majoriteten av fallen av blindtarmsinflammation är okomplicerade. Förutom direkta kostnadsbesparingar som visades av APPAC-studien vid både kort- och långtidsuppföljning, möjliggör den icke-operativa behandlingsmetoden i denna mycket vanliga kirurgiska nödsituation omfördelning av begränsade hälsovårdsresurser.

Genom att implementera den bästa tillgängliga kunskapen och aktuella toppmoderna diagnostik för okomplicerad akut blindtarmsinflammation med hjälp av enhetliga och standardiserade diagnostiska kriterier som optimerar patientvalet före intervention, förväntar sig utredarna att APPAC IV-studien kommer att ha en ännu högre framgångsfrekvens för antibiotikabehandling för Imaging bekräftade okomplicerad akut blindtarmsinflammation jämfört med den tidigare studien. Framtida forskning bör fokusera på att fastställa både standardiserade enhetliga definitioner som skiljer mellan blindtarmsinflammation som utesluter komplicerad akut blindtarmsinflammation och faktorer som förutsäger att antibiotika inte svarar. Att ytterligare optimera patienturvalet för icke-operativ behandling skulle möjliggöra potentiell poliklinisk hantering av okomplicerad akut blindtarmsinflammation, vilket skulle resultera i stora besparingar på sjukhusresurser och kostnader. Med den nuvarande kunskapen som tillhandahålls av APPAC-studierna och andra nya RCT:er, är initial antibiotikabehandling konsekvent förknippad med en lägre komplikationsfrekvens och en minst 70 % chans att undvika operation under det första året. Denna information bör utgöra grunden för delat informerat beslutsfattande.

Studiens syfte och studiehypotes

APPAC IV, en randomiserad dubbelblind klinisk multicenterstudie som jämför oralt moxifloxacin en gång dagligen med placebo i öppenvård, bedömer om antibiotika och sjukhusvistelse eller båda kan utelämnas vid behandling av okomplicerad blindtarmsinflammation, vilket ytterligare väsentligt ökar kostnadsbesparingarna och patientnöjdheten. Detta är ett direkt och ambitiöst forskningskontinuum till de tidigare tre APPAC-försöken, som fortfarande inte har löst antibiotikans roll och nödvändighet. APPAC IV är baserad på ett nytt koncept för symtomatisk behandling som bara ytterligare optimerar möjligheterna till icke-operativ behandling för okomplicerad akut blindtarmsinflammation. Efter APPAC IV kommer det att vara känt om antibiotika behövs. Att överbrygga denna kunskapsklyfta kommer att lägga grunden för kliniska riktlinjer för behandling av icke-operativ blindtarmsinflammation. I vilket resultat som helst finns det en mycket stor potential för både stora sjukvårdskostnader och resursbesparingar. Om antibiotika inte behövs kommer detta dessutom att resultera i en betydande minskning av antibiotikaanvändningen i en extremt vanlig kirurgisk nödsituation. Dessutom, eftersom AMR är ett stort globalt hot, kommer APPAC IV-studien att inkludera en translationell MAPPAC II-substudie vid TUCH och UTU som utvärderar effekterna av antibiotika på tarmmikrobiota, tarmhälsa och korrelation till serumcytokiner hos denna randomiserade patient i verkligheten kohort. Som en del av etiskt genomförande av kliniska prövningar kommer utredarna att använda denna unika möjlighet för placebo kontra antibiotika randomiserade patienter med samma sjukdom i liknande miljöer för att undersöka utvecklingen av AMR och de underliggande bakteriella försvarsmekanismerna i Escherichia coli och över mikrobiomet .

För att uppnå detta har APPAC IV-studien inklusive delstudien om mikrobiologi (MAPPAC II) fyra specifika mål:

I. Kan antibiotika utelämnas vid behandling av okomplicerad akut blindtarmsinflammation? APPAC IV kommer att vara en non-inferioritetsstudie med studiens hypotes att oral placebo är noninferior till orala antibiotika vid behandling av CT-bekräftad okomplicerad akut blindtarmsinflammation utvärderad 30 dagar efter interventionen. Det primära resultatet kommer att vara behandlingsframgång definierad på samma sätt som i de tidigare APPAC-studierna för att förbättra jämförbarhet och generaliserbarhet. Denna studiehypotes stöds av resultaten från APPAC III-pilotförsöket där antibiotika inte var överlägsna placebo, vilket motiverade en stor noninferiority-studie för att verkligen bedöma antibiotikans roll i behandlingen av okomplicerad akut blindtarmsinflammation. Det förväntade resultatet enligt studiens hypotes är att majoriteten av patienterna fortfarande kan behandlas utan kirurgi och till och med antibiotika kan kanske utelämnas som har en stor inverkan på antibiotikaanvändningen vid denna mycket vanliga sjukdom. Den framgångsrika icke-operativa behandlingen med antingen antibiotika eller symtomatisk terapi kommer i alla fall att resultera i betydande kostnadsbesparingar eftersom nästan 60-70 % av alla blindtarmsoperationer skulle kunna undvikas - till exempel i USA skulle detta innebära ungefär nästan 200 000 blindtarmsoperationer och i Europa undvek cirka 550 000 operationer vilket möjliggjorde omfördelning av denna stora hälsoresurs.

För att ytterligare förbättra patienturvalet och därefter framgångsfrekvensen för icke-operativ behandling för okomplicerad akut blindtarmsinflammation, är en exakt differentialdiagnos mellan okomplicerad och komplicerad akut blindtarmsinflammation avgörande, vilket utesluter den förra. Potentiella fynd före intervention associerade med primär avsaknad av antibiotikarespons i APPAC II-studien utvärderades och blindtarmsdiameter ≥ 15 mm på CT och en kroppstemperatur på > 38°C vid inläggning var associerad med primär bristande känslighet för antibiotikabehandling. För APPAC IV-studien har de ytterligare nya fynden av blindtarmsdiameter och kroppstemperatur lagts till prövningens uteslutningskriterier.

II. Är öppenvård av okomplicerad akut blindtarmsinflammation säker – kan sjukhusvistelse undvikas? Sjukhusvården i de tidigare RCT:erna var ganska lång för att säkerställa patientsäkerheten. Eftersom de nuvarande tillgängliga prövningarna har visat att icke-operativ behandling är säker för både oral antibiotika och även för symtomatisk terapi hos patienter med CT-bekräftad okomplicerad akut blindtarmsinflammation, kommer det andra syftet med APPAC IV-studien att vara att avsevärt utvärdera säkerheten och genomförbarheten av öppenvårdsbehandling. minska behovet av sjukhusresurser. Patienterna kommer att skrivas ut från akuten med de orala dubbelblinda medicinerna utan sjukhusvistelse såvida de inte utvärderas för att kräva uppföljning på sjukhuset baserat på kirurgens beslut eller patientrelaterade faktorer. För att säkerställa patientsäkerheten kommer studiekoordinatorn att kontakta alla patienter dag 1 efter randomisering och 3-4 dagar tillsammans med rekommenderade laboratorietester (leukocytantal och CRP). Hypotesen är att sjukhusvistelse i de flesta fall kan undvikas med en fenomenal inverkan på de använda hälsovårdsresurserna - att undvika sjukhusvistelse hos de flesta patienter kommer att öka den potentiella höga vinsten och betydande inverkan av försöket i både kostnadsbesparingar, men möjliggör också omfördelning av begränsade sjukhusresurser.

III. Finns det en effekt av oral antibiotikabehandling på tarmmikrobiota och dess antibiotikaresistensreservoar (APPAC IV delstudie vid Åbo universitetssjukhus: Microbiology APPendicitis Acuta, MAPPAC II) Vår första MAPPAC-studie har utvärderat skillnaderna mellan blindtarmsmikrobiota mellan okomplicerad och komplicerad akut blindtarmsinflammation. att dessa två former av akut blindtarmsinflammation har olika appendiceala mikrobiomprofiler, vilket ytterligare stödjer kopplingen mellan dessa två olika former av akut blindtarmsinflammation. Syftet med MAPPAC II är att bedöma effekten av moxifloxacin på tarmmikrobiota i en longitudinell prospektiv kohortstudie med ett centrum som en del av den kliniska prövningen APPAC IV vid Åbo universitetssjukhus. Vår hypotes är att antibiotika kommer att ha en märkbar effekt på tarmmikrobiotans sammansättning, funktionella kapacitet hos tarmmikrobiotan och dess resistom. Effekterna kommer att studeras från rektala och fekala prover som samlats in både före och efter behandlingstidpunkterna med modern, uppdaterad metagenomisk hagelgevärssekvenseringsmetod. Antibiotikaresistenta bakteriestammar genom selektiv bakteriell isolering, fenotypisk antimikrobiell känslighetstestning och helgenomsekvensering studeras. Vidare kommer utvecklingen av antibiotikaresistens inom tarmmikrobiota att utvärderas i Escherichia coli och över mikrobiomet med hjälp av en mycket nyligen utvecklad encellsteknologi. Utredarna kommer också att upptäcka resistensgener från mikrobiomet med metagenomisk sekvensering för att utvärdera effekten av antibiotikabehandlingen på hela tarmmikrobiomen för att visa om resultaten från E. coli kan extrapoleras till det bredare samhället. Detta kommer också att visa om resistensgenerna (på plasmider) är från E. coli-populationen eller från andra resistenta bakterier i mikrobiomet.

Dessutom kommer MAPPAC II att utforska metagenomiska data för att spåra aktiviteten hos bakteriella CRISPR-försvarssystem för att ta itu med deras roll i mobil antibiotikaresistens.

IV. Effekten av oral antibiotikabehandling på tarmmikrobiota, utveckling av dysbios och relaterad systemisk låggradig inflammation och immunsvar. Korrelation av tarmmikrobiota till serumcytokinprofiler (MAPPAC II).

Cytokiner reglerar kvantiteten och kvaliteten på inflammatoriska svar för att upprätthålla tarmhomeostas. Våra senaste fynd tyder på att patienter som diagnostiserats med den komplicerade formen av akut blindtarmsinflammation visar en signifikant ökning av flera serumcytokiner jämfört med patienter som diagnostiserats med den okomplicerade formen av blindtarmsinflammation. Detta tyder på att serumcytokiner kan fungera som diagnostiska biomarkörer för att skilja på okomplicerad och komplicerad blindtarmsinflammation. Eftersom antibiotika dramatiskt förändrar tarmfloran och orsakar åtminstone ett övergående obalanserat tillstånd som möjligen leder till dysbios och systemisk låggradig inflammation, kommer vi att undersöka hur serumcytokiner och andra inflammatoriska markörer och metabolomiska profiler påverkas av moxifloxacinbehandlingen, och hur detta korrelerar. med tarmmikrobiotasammansättning.