Podtypově specifická léková rezistence HIV-1 u pacientů selhávajících v režimu založeném na dolutegraviru (DTG) (DTG-Resist)
Specifická léková rezistence na subtyp HIV-1 u pacientů, u kterých selhávají režimy 1., 2. nebo 3. linie založené na dolutegraviru: Mezinárodní epidemiologické databáze pro hodnocení AIDS (IeDEA)
Toto je prospektivní observační studie zahrnující lidi žijící s HIV (PLHIV), kteří jsou na dolutegravirovém režimu antiretrovirové léčby (ART) a trpí virologickým selháním. Virologické selhání je definováno jako dvě po sobě jdoucí měření virové zátěže > 1000 kopií/ml krve. Hlavním cílem studie je identifikovat mutace lékové rezistence ve virovém genomu, které jsou spojeny s tímto selháním.
K dosažení tohoto cíle budou pacienti splňující kritéria způsobilosti pozváni na jednu studijní návštěvu za účelem odběru krve. Extrahovaný virus HIV bude sekvenován pomocí celogenomových sekvenačních metod, aby se identifikovaly mutace lékové rezistence. Studie se provádí v 15–20 zemích v rámci šesti regionů kohorty IeDEA (International epidemiology Databases to Evaluate AIDS).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
S rozšířením přístupu k antiretrovirové léčbě (ART) v zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC) se zvyšuje odolnost vůči lékům proti HIV. Dříve doporučovaný režim 1. linie tenofoviru, emtricitabinu a efavirenzu (TEE) obsahuje tři léky s nízkou genetickou bariérou rezistence. Výsledkem je, že získané mutace lékové rezistence jsou detekovány u většiny lidí na TEE napříč různými regiony a podtypy HIV-1. Došlo také k trvalému nárůstu rezistence na léky před léčbou (PDR), protože pokrytí ART se rozšířilo v LMIC. WHO nyní doporučuje použití Dolutegraviru (DTG) v ART 1., 2. a 3. linie pro dospělé a dospívající. Ve většině zemí proto lidé s HIV přecházejí na režim založený na DTG. DTG je silný inhibitor přenosu vláken integrázy (InSTI), který má lepší profil účinnosti a bezpečnosti než Efavirenz v terapii 1. linie a Lopinavir/Ritonavir v terapii 2. linie. DTG má vysokou genetickou bariéru vůči rezistenci a rezistence u jedinců dosud neléčených ART léčených kombinací ART byla zatím vzácná. Při použití jako monoterapie nebo u lidí s již existující rezistencí na InSTI je však DTG spojena s vyšším rizikem virologického selhání a rezistence.
V této studii mají vyšetřovatelé za cíl -
- Identifikujte nové mutace nebo nové kombinace DTG Drug Resistance Mutations (DRMs).
- Identifikujte rizikové faktory virologického selhání, rozvoje InSTI DRM a lékové rezistence InSTI.
- Zkontrolujte korelace mezi novými genotypy rezistence a fenotypovou rezistencí k DTG napříč podtypy HIV-1.
Dospělí (≥ 18 let) a dospívající (10-17 let) s virologickým selháním (virová zátěž ≥ 1000 kopií/ml) na jakékoli antiretrovirové léčbě založené na DTG (1. linie, 2. linie a 3. linie) ve 20. Do studie bude zahrnuto 30 klinických pracovišť v šesti regionech kohorty IeDEA. Existuje pouze jedna studijní návštěva na účastníka a studie je observační a je součástí rutinní péče bez dalších intervencí. Po získání informovaného souhlasu bude účastníkům studie odebrán vzorek krve. Sekvenování celého genomu bude provedeno pomocí platformy Illumina MiSeq k identifikaci mutací lékové rezistence. Kromě toho budou prozkoumány nové DRM a mutační cesty pomocí celoplošné asociační studie virového genomu a konjunktivních přístupů Bayesovské sítě.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Buenos Aires, Argentina
- Centro Medico Huesped
-
-
-
-
-
Rio de Janeiro, Brazílie
- Instituto Nacional de Infectiologia Evandro Chagas - Fiocruz
-
-
-
-
-
Bobo-Dioulasso, Burkina Faso
- Hopital de Jour du Centre Hospitalier Universitaire (CHU Souro Sanou)
-
-
-
-
-
Abidjan, Côte d'ivoire
- ACONDA Centre de Prise en Charge et de Formation (CePReF)
-
Abidjan, Côte d'ivoire
- Centre médical de suivi des donneurs de sang, CNTS
-
-
-
-
-
Phnom Penh, Kambodža
- National Centre for HIV/AIDS, Dermatology and STDs (NCHADS)
-
-
-
-
-
Limbe, Kamerun
- Regional Hospital Limbe
-
Yaoundé, Kamerun
- Hospital Jamot
-
-
-
-
-
Eldoret, Keňa
- Moi University, AMPATH
-
-
-
-
-
Brazzaville, Kongo
- Centre de Traitement Ambulatoire
-
Pointe-Noire, Kongo
- Centre de Traitement Ambulatoire
-
-
-
-
-
Lilongwe, Malawi
- Lighthouse clinic
-
Lilongwe, Malawi
- Martin Preuss Centre
-
-
-
-
-
Mexico City, Mexiko
- Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran
-
-
-
-
-
Kigali, Rwanda
- Research for Development, Einstein-Rwanda Research and Capacity Building Program
-
-
-
-
-
Kisesa, Tanzanie
- National Institute for Medical Research (NIMR)
-
-
-
-
-
Bangkok, Thajsko
- Ramathibodi Hospital, Mahidol University
-
Bangkok, Thajsko
- HIV-NAT/Thai Red Cross AIDS Research Center (TRCARC)
-
-
-
-
-
Masaka, Uganda
- Masaka Regional Referral Hospital / AHF Uganda Cares
-
Mbarara, Uganda
- Mbarara University of Science and Technology / Mbarara ISS Clinic (MUST)
-
-
-
-
-
Lusaka, Zambie
- Centre for Infectious Disease Research Zambia (CIDRZ)
-
-
-
-
-
Harare, Zimbabwe
- Newlands Clinic
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělí ve věku 18 let nebo starší a dospívající (10-17 let)
- Na jakémkoli režimu ART založeném na DTG
- u kterých se rozvine virologické selhání (VF) definované jako VL >1000 kopií/ml (jednorázové nebo potvrzené měření),
- a podepsali informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Žádný informovaný souhlas
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Lidé žijící s HIV
Lidé žijící s HIV a na ART režimu založeném na dolutegraviru, u kterých došlo k selhání léčby.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Typ mutací lékové rezistence Integrase (INSTI DRM) v době selhání režimu založeného na DTG.
Časové okno: 4 roky
|
Vyšetřovatelé definují INSTI DRM jako všechny mutace spojené s INSTI algoritmem Stanford HIVdb (https://hivdb.stanford.edu/).
Identifikované mutace budou rozděleny do hlavních, přídatných a dalších typů mutací.
Budou také posuzovány nové mutace.
Analýzy budou průřezové a rozdíly mezi skupinami (například podtypy HIV-1) budou testovány pomocí Pearsonových chí-kvadrát testů.
|
4 roky
|
|
Prevalence mutací lékové rezistence Integrase (INSTI DRM) v době selhání režimu založeného na DTG.
Časové okno: 4 roky
|
Prevalence identifikovaných mutací bude vyjádřena jako podíl studované populace vykazující INSTI DRM ve srovnání s celkovým počtem účastníků studie, u kterých došlo k selhání léčby (virová zátěž > 1000 kopií/ml a úspěšně sekvenována).
Analýzy budou průřezové a rozdíly mezi skupinami (například podtypy HIV-1) budou testovány pomocí Pearsonových chí-kvadrát testů.
|
4 roky
|
|
Čas virologického selhání
Časové okno: 4 roky
|
Vyšetřovatelé definují virologické selhání jako dvě po sobě jdoucí měření virové zátěže > 1000 kopií/ml krve.
Doba do virologického selhání bude analyzována pomocí modelů přežití, stratifikovaných podle země s ohledem na heterogenitu, včetně všech jedinců, kteří zahájili antiretrovirovou terapii (ART) na režimu založeném na dolutegraviru nebo na takový režim přešli.
|
4 roky
|
|
Počet INSTI DRM na pacienta
Časové okno: 4 roky
|
Vyšetřovatelé definují INSTI DRM jako všechny mutace spojené s INSTI algoritmem Stanford HIVdb, včetně hlavních a doplňkových mutací (HIV Drug Resistance Database (https://hivdb.stanford.edu/)).
Všichni jedinci, u kterých došlo k virologickému selhání při jakémkoli režimu založeném na dolutegraviru, budou analyzováni pomocí negativního binomického generalizovaného lineárního modelu pro počet hlavních/doplňkových INSTI DRM na pacienta.
|
4 roky
|
|
DTG léková rezistence
Časové okno: 4 roky
|
Vyšetřovatelé budou používat Stanfordskou databázi HIV a algoritmus Stanford HIVdb (HIV Drug Resistance Database (https://hivdb.stanford.edu/))
kategorizovat úrovně lékové rezistence jako citlivé (skóre pod 10), potenciálně nízké (10-14), nízké (15-29), střední (30-59) nebo vysoké (≥60).
K analýze úrovní lékové rezistence bude použit ordinální logistický regresní model.
|
4 roky
|
|
Úrovně fenotypové rezistence nových DRM
Časové okno: 1 rok
|
Vybrané vzorky budou podrobeny fenotypovému testování, aby se identifikovaly jakékoli korelace mezi pozorovanými DRM na fenotypu HIV, který je kvantifikován jako násobek změny IC50 na DTG, tj. koncentraci, při které je replikace viru snížena o 50 %.
|
1 rok
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Matthias Egger, Prof. Dr., Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Bern, Switzerland
- Vrchní vyšetřovatel: Richard Lessells, Dr., KwaZulu-Natal Research Innovation & Sequencing Platform, University of KwaZulu-Natal, South Africa
- Vrchní vyšetřovatel: Roger Kouyos, Prof. Dr., Department of Infectious Diseases and Hospital Epidemiology, University of Zürich, Switzerland
- Vrchní vyšetřovatel: Jonathan Sterne, Prof. Dr., University of Bristol
- Vrchní vyšetřovatel: Niko Beerenwinkel, Prof. Dr., ETH Zurich (Switzerland)
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Egger M, Sauermann M, Loosli T, Hossmann S, Riedo S, Beerenwinkel N, Jaquet A, Minga A, Ross J, Giandhari J, Kouyos RD, Lessells R. HIV-1 subtype-specific drug resistance on dolutegravir-based antiretroviral therapy: protocol for a multicentre study (DTG RESIST). BMJ Open. 2024 Aug 21;14(8):e085819. doi: 10.1136/bmjopen-2024-085819.
- Egger M, Sauermann M, Loosli T, Hossmann S, Riedo S, Beerenwinkel N, Jaquet A, Minga A, Ross JL, Giandhari J, Kouyos R, Lessells R. HIV-1 subtype-specific drug resistance on dolutegravir-based antiretroviral therapy: protocol for a multicentre longitudinal study (DTG RESIST). medRxiv [Preprint]. 2024 May 24:2024.05.23.24307850. doi: 10.1101/2024.05.23.24307850.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Infekce přenášené krví
- Urogenitální onemocnění
- Onemocnění genitálií
- Onemocnění imunitního systému
- Infekce
- RNA virové infekce
- Virová onemocnění
- Přenosné nemoci
- Pohlavně přenosné choroby, virové
- Pohlavně přenosné nemoci
- Lentivirové infekce
- Retroviridae infekce
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Pomalá virová onemocnění
- HIV infekce
- Syndrom získané immunití nedostatečnisti
Další identifikační čísla studie
- DTG Resist
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- ANALYTIC_CODE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .