HIV-1-Subtyp-spezifische Arzneimittelresistenz bei Patienten, bei denen die auf Dolutegravir (DTG) basierende Therapie versagt (DTG-Resist)

Mit der Ausweitung des Zugangs zu antiretroviraler Behandlung (ART) in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMIC) kommt es zu einer Zunahme der HIV-Arzneimittelresistenz. Die zuvor empfohlene Erstlinientherapie mit Tenofovir, Emtricitabin und Efavirenz (TEE) enthält drei Arzneimittel mit einer niedrigen genetischen Resistenzbarriere. Infolgedessen werden bei der Mehrzahl der TEE-Patienten in verschiedenen Regionen und HIV-1-Subtypen erworbene Arzneimittelresistenzmutationen festgestellt. Es gab auch einen stetigen Anstieg der Arzneimittelresistenz vor der Behandlung (PDR), da die ART-Abdeckung in LMIC ausgeweitet wurde. Die WHO empfiehlt nun den Einsatz von Dolutegravir (DTG) in der Erst-, Zweit- und Drittlinien-ART für Erwachsene und Jugendliche. Daher werden Menschen mit HIV in den meisten Ländern auf eine DTG-basierte Therapie umgestellt. DTG ist ein wirksamer Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor (InSTI), der ein besseres Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil als Efavirenz in der Erstlinientherapie und Lopinavir/Ritonavir in der Zweitlinientherapie aufweist. DTG weist eine hohe genetische Barriere gegen Resistenzen auf, und Resistenzen bei ART-naiven Personen, die mit Kombinations-ART behandelt wurden, waren bisher selten. Bei Anwendung als Monotherapie oder bei Personen mit bereits bestehender InSTI-Resistenz ist DTG jedoch mit einem höheren Risiko für virologisches Versagen und Resistenz verbunden.

In dieser Studie wollen die Forscher –

1. Identifizieren Sie neuartige Mutationen oder neuartige Kombinationen von DTG-Arzneimittelresistenzmutationen (DRMs).
2. Identifizieren Sie Risikofaktoren für virologisches Versagen, die Entwicklung von InSTI-DRMs und InSTI-Arzneimittelresistenz.
3. Überprüfen Sie die Korrelationen zwischen neuartigen Resistenzgenotypen und der phänotypischen DTG-Resistenz über HIV-1-Subtypen hinweg.

Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (10–17 Jahre) mit virologischem Versagen (Viruslast ≥ 1000 Kopien/ml) unter einer DTG-basierten antiretroviralen Behandlung (1. Linie, 2. Linie und 3. Linie) im Alter von 20 Jahren -30 klinische Standorte in sechs Regionen der IeDEA-Kohorte werden für die Studie rekrutiert. Es gibt nur einen Studienbesuch pro Teilnehmer und die Studie ist eine Beobachtungsstudie und eingebettet in die Routineversorgung, ohne zusätzliche Eingriffe. Nach Einholung der Einverständniserklärung wird den Studienteilnehmern eine Blutprobe entnommen. Die Sequenzierung des gesamten Genoms wird mithilfe der Illumina MiSeq-Plattform durchgeführt, um die Arzneimittelresistenzmutationen zu identifizieren. Darüber hinaus werden neue DRMs und Mutationswege durch virale genomweite Assoziationsstudien und konjunktive Bayes'sche Netzwerkansätze erforscht.