HIV-1-alatyyppispesifinen lääkeresistenssi potilailla, jotka eivät läpäise dolutegraviiriin (DTG) perustuvaa hoitoa (DTG-Resist)
HIV-1-alatyyppispesifinen lääkeresistenssi potilailla, jotka eivät epäonnistu dolutegraviiripohjaisissa 1., 2. tai 3. rivin hoitomuodoissa: Kansainvälinen epidemiologinen tietokanta AIDSin arvioimiseksi (IeDEA)
Tämä on prospektiivinen havainnointitutkimus, johon otetaan mukaan ihmisiä, joilla on HIV (PLHIV), jotka saavat dolutegraviiripohjaista antiretroviraalista hoitoa (ART) ja joilla on virologinen epäonnistuminen. Virologinen epäonnistuminen määritellään kahdeksi peräkkäiseksi viruskuormitusmittaukseksi > 1000 kopiota/ml verta. Tutkimuksen päätavoitteena on tunnistaa virusgenomin lääkeresistenssimutaatiot, jotka liittyvät tähän epäonnistumiseen.
Tämän tavoitteen saavuttamiseksi kelpoisuuskriteerit täyttävät potilaat kutsutaan yhdelle tutkimuskäynnille verenottoa varten. Uutettu HIV-virus sekvensoidaan koko genomin sekvensointimenetelmillä lääkeresistenssimutaatioiden tunnistamiseksi. Tutkimus tehdään 15-20 maassa kuudella IeDEA-kohortin alueella (International epidemiology Databases to Evaluate AIDS).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Antiretroviraalisen hoidon (ART) saatavuuden lisääntyessä matalan ja keskitulotason maissa (LMIC) HIV-lääkeresistenssi lisääntyy. Aikaisemmin suositeltu 1. linjan tenofoviirin, emtrisitabiinin ja efavirentsin (TEE) hoito-ohjelma sisältää kolme lääkettä, joilla on alhainen geneettinen resistenssin este. Tämän seurauksena suurimmalla osalla TEE-potilaista havaitaan hankittuja lääkeresistenssimutaatioita eri alueilla ja HIV-1-alatyypeissä. Pre-traatment Drug Resistance (PDR) on myös kasvanut tasaisesti, kun ART-kattavuus on laajentunut LMIC:ssä. WHO suosittelee nyt Dolutegravirin (DTG) käyttöä 1., 2. ja 3. linjan ART-hoidoissa aikuisille ja nuorille. Siksi useimmissa maissa PLHIV-potilaat siirretään DTG-pohjaiseen hoitoon. DTG on voimakas Integrase Strand Transfer Inhibitor (InSTI), jonka teho- ja turvallisuusprofiili on parempi kuin efavirentsilla 1. linjan hoidossa ja lopinaviiri/ritonaviiri 2. linjan hoidossa. DTG:llä on korkea geneettinen este vastustuskyvylle, ja resistenssi ART-yhdistelmällä hoidetuilla henkilöillä, jotka eivät ole aiemmin saaneet ART:ta, on ollut harvinaista. Kuitenkin, kun DTG:tä käytetään monoterapiana tai ihmisillä, joilla on aiemmin ollut InSTI-resistenssi, siihen liittyy suurempi virologisen epäonnistumisen ja resistenssin riski.
Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät
- Tunnista uudet mutaatiot tai DTG-lääkeresistenssimutaatioiden (DRM:t) uudet yhdistelmät.
- Tunnista virologisen epäonnistumisen, InSTI DRM:ien kehittymisen ja InSTI-lääkeresistenssin riskitekijät.
- Tarkista korrelaatiot uusien vastustusgenotyyppien ja fenotyyppisen DTG-resistenssin välillä HIV-1-alatyyppien välillä.
Aikuiset (≥18-vuotiaat) ja nuoret (10-17-vuotiaat), joilla on virologinen vajaatoiminta (viruskuorma ≥1000 kopiota/ml) millä tahansa DTG-pohjaisella antiretroviraalihoidolla (1. rivi, 2. rivi ja 3. rivi) 20. -30 kliinistä paikkaa kuudesta IeDEA-kohortin alueesta rekrytoidaan tutkimukseen. Osallistujaa kohden on vain yksi opintokäynti, ja tutkimus on havainnointia ja rutiinihoitoon sisällytetty tutkimus ilman lisätoimenpiteitä. Tietoisen suostumuksen saatuaan tutkimukseen osallistuneilta otetaan verinäyte. Koko genomin sekvensointi suoritetaan Illumina MiSeq -alustalla lääkeresistenssimutaatioiden tunnistamiseksi. Lisäksi uusia DRM:itä ja mutaatioreittejä tutkitaan virusgenomin laajuisen assosiaatiotutkimuksen ja konjunktiivisen Bayesin verkkolähestymistavan avulla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Matthias Egger, Prof.Dr.
- Puhelinnumero: +41 31 684 35 11
- Sähköposti: matthias.egger@unibe.ch
Opiskelupaikat
-
-
-
Buenos Aires, Argentiina
- Rekrytointi
- Centro Medico Huesped
-
-
-
-
-
Rio De Janeiro, Brasilia
- Rekrytointi
- Instituto Nacional de Infectiologia Evandro Chagas - Fiocruz
-
-
-
-
-
Bobo-Dioulasso, Burkina Faso
- Rekrytointi
- Hopital de Jour du Centre Hospitalier Universitaire (CHU Souro Sanou)
-
-
-
-
-
Phnom Penh, Kambodža
- Rekrytointi
- National Centre for HIV/AIDS, Dermatology and STDs (NCHADS)
-
-
-
-
-
Limbe, Kamerun
- Rekrytointi
- Regional Hospital Limbe
-
Yaounde, Kamerun
- Rekrytointi
- Hospital Jamot
-
-
-
-
-
Eldoret, Kenia
- Rekrytointi
- Moi University, AMPATH
-
-
-
-
-
Brazzaville, Kongo
- Rekrytointi
- Centre de Traitement Ambulatoire
-
Pointe Noire, Kongo
- Rekrytointi
- Centre de Traitement Ambulatoire
-
-
-
-
-
Lilongwe, Malawi
- Rekrytointi
- Lighthouse clinic
-
Lilongwe, Malawi
- Rekrytointi
- Martin Preuss Centre
-
-
-
-
-
Mexico City, Meksiko
- Rekrytointi
- Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
-
-
-
-
-
Abidjan, Norsunluurannikko
- Rekrytointi
- ACONDA Centre de Prise en Charge et de Formation (CePReF)
-
Abidjan, Norsunluurannikko
- Rekrytointi
- Centre médical de suivi des donneurs de sang, CNTS
-
-
-
-
-
Kigali, Ruanda
- Rekrytointi
- Research for Development, Einstein-Rwanda Research and Capacity Building Program
-
-
-
-
-
Lusaka, Sambia
- Rekrytointi
- Centre for Infectious Disease Research Zambia (CIDRZ)
-
-
-
-
-
Kisesa, Tansania
- Rekrytointi
- National Institute for Medical Research (NIMR)
-
-
-
-
-
Bangkok, Thaimaa
- Rekrytointi
- HIV-NAT/Thai Red Cross AIDS Research Center (TRCARC)
-
Bangkok, Thaimaa
- Rekrytointi
- Ramathibodi Hospital, Mahidol University
-
-
-
-
-
Masaka, Uganda
- Rekrytointi
- Masaka Regional Referral Hospital / AHF Uganda Cares
-
Mbarara, Uganda
- Rekrytointi
- Mbarara University of Science and Technology / Mbarara ISS Clinic (MUST)
-
-
-
-
-
Harare, Zimbabwe
- Rekrytointi
- Newlands Clinic
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat aikuiset ja nuoret (10-17 vuotta)
- Millä tahansa DTG-pohjaisella ART-ohjelmalla
- joille kehittyy virologinen vajaatoiminta (VF), joka määritellään VL:ksi > 1000 kopiota/ml (yksittäinen tai vahvistettu mittaus),
- ja ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen.
Poissulkemiskriteerit:
- Ei tietoista suostumusta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
HIV-tartunnan saaneet ihmiset
Ihmiset, joilla on HIV ja jotka käyttävät dolutegraviiripohjaista ART-hoitoa ja joiden hoito epäonnistuu.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Integrase Drug Resistance Mutations (INSTI DRM:t) tyyppi DTG-pohjaisen hoito-ohjelman epäonnistuessa.
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Tutkijat määrittelevät INSTI:n DRM:t kaikiksi mutaatioiksi, jotka liittyvät INSTI:ihin Stanfordin HIVdb-algoritmin mukaan (https://hivdb.stanford.edu/).
Tunnistetut mutaatiot luokitellaan päämutaatioihin, lisämutaatioihin ja muihin mutaatiotyyppeihin.
Myös uudet mutaatiot arvioidaan.
Analyysit ovat poikkileikkauksia, ja ryhmien väliset erot (esimerkiksi HIV-1-alatyypit) testataan Pearsonin khin-neliötesteillä.
|
4 Vuotta
|
|
Integrase Drug Resistance Mutations (INSTI DRM:t) esiintyvyys DTG-pohjaisen hoito-ohjelman epäonnistuessa.
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Tunnistettujen mutaatioiden esiintyvyys ilmaistaan INSTI DRM:n osoittavan tutkimuspopulaation osuutena niiden tutkimuksen osallistujien kokonaismäärään, joiden hoito epäonnistui (viruskuorma > 1000 kopiota/ml ja sekvensoitu onnistuneesti).
Analyysit ovat poikkileikkauksia, ja ryhmien väliset erot (esimerkiksi HIV-1-alatyypit) testataan Pearsonin khin-neliötesteillä.
|
4 Vuotta
|
|
Virologisen epäonnistumisen aika
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Tutkijat määrittelevät virologisen epäonnistumisen kahdeksi peräkkäiseksi viruskuormitusmittaukseksi > 1000 kopiota/ml verta.
Virologiseen epäonnistumiseen kulunut aika analysoidaan eloonjäämismalleilla, jotka on ositettu maittain heterogeenisyyden huomioon ottamiseksi, mukaan lukien kaikki henkilöt, jotka aloittivat antiretroviraalisen hoidon (ART) dolutegraviiripohjaisella hoito-ohjelmalla tai siirtyivät sellaiseen hoito-ohjelmaan.
|
4 Vuotta
|
|
INSTI DRM:ien määrä potilasta kohti
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Tutkijat määrittelevät INSTI DRM:t kaikiksi mutaatioiksi, jotka liittyvät INSTI:ihin Stanfordin HIVdb-algoritmin mukaan, mukaan lukien suuret ja lisämutaatiot (HIV Drug Resistance Database (https://hivdb.stanford.edu/)).
Kaikki henkilöt, joille kehittyi virologinen epäonnistuminen millä tahansa dolutegraviiripohjaisella hoito-ohjelmalla, analysoidaan käyttämällä negatiivista binomiaalista yleistettyä lineaarista mallia tärkeimpien/lisätoimisten INSTI DRM:ien lukumäärälle potilasta kohti.
|
4 Vuotta
|
|
DTG-lääkeresistenssi
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Tutkijat käyttävät Stanfordin HIV-tietokantaa ja Stanfordin HIVdb-algoritmia (HIV Drug Resistance Database (https://hivdb.stanford.edu/))
Luokittelemaan lääkeresistenssitasot herkäksi (pistemäärä alle 10), potentiaaliseksi matalaksi (10-14), matalaksi (15-29), keskitasoiseksi (30-59) tai korkeaksi (≥60).
Lääkeresistenssitasojen analysoinnissa käytetään ordinaalista logistista regressiomallia.
|
4 Vuotta
|
|
Uusien DRM:ien fenotyyppiset vastustuskykytasot
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Valituille näytteille tehdään fenotyyppitestaus, jotta voidaan tunnistaa havaittujen DRM:ien välinen korrelaatio HIV-fenotyypin suhteen, mikä kvantifioidaan IC50:n kertamuutoksena DTG:ksi, eli pitoisuutena, jolla viruksen replikaatio vähenee 50 %.
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Matthias Egger, Prof. Dr., Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Bern, Switzerland
- Päätutkija: Richard Lessells, Dr., KwaZulu-Natal Research Innovation & Sequencing Platform, University of KwaZulu-Natal, South Africa
- Päätutkija: Roger Kouyos, Prof. Dr., Department of Infectious Diseases and Hospital Epidemiology, University of Zürich, Switzerland
- Päätutkija: Jonathan Sterne, Prof. Dr., University of Bristol
- Päätutkija: Niko Beerenwinkel, Prof. Dr., ETH Zurich (Switzerland)
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- DTG Resist
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- ANALYTIC_CODE
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Hiv
-
University of Alabama at BirminghamMobile County Health Deparment; Alabama Department of Public HealthRekrytointiHIV | HIV-testaus | HIV-yhteys hoitoon | HIV-hoitoYhdysvallat
-
University of MinnesotaPeruutettuHIV-infektiot | HIV/AIDS | Hiv | Aids | AIDS/HIV-ongelma | AIDS ja infektiotYhdysvallat
-
Africa Health Research InstituteLondon School of Hygiene and Tropical Medicine; University College, London; University of Southampton ja muut yhteistyökumppanitRekrytointiHIV | HIV-testaus | Yhteys hoitoonEtelä-Afrikka
-
Hospital Clinic of BarcelonaValmisIntegraasi-inhibiittorit, HIV; HIV-PROTEAASIINHIBEspanja
-
Erasmus Medical CenterEi vielä rekrytointiaHIV-infektiot | Hiv | HIV-1-infektio | HIV I -infektioAlankomaat
-
University of Maryland, BaltimorePeruutettuHiv | Munuaissiirto | HIV-varasto | CCR5Yhdysvallat
-
National Taiwan UniversityRekrytointi
-
Helios SaludViiV HealthcareTuntematonHiv | HIV-1-infektioArgentiina
-
University of California, DavisValmis
-
University of ChicagoUniversity of Athens; National Development and Research Institutes, Inc.Valmis