Studie bezpečnosti a účinnosti buněk CD19-CAR-DNT u autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepište ICF a očekávejte dokončení studijních postupů pro následná vyšetření a léčbu;
2. ve věku 18 až 75 let (včetně cut-off), bez ohledu na pohlaví;

3. Vhodné orgánové funkce a v souladu s následujícími kritérii během 7 dnů před lymfodepleční chemoterapií:

   Koagulační funkce: a) Fibrinogen ≥1,0 ​​g/l; b) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN); c) protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 krát ULN;

   Funkce jater: a) Glutathionaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN); b) Glutamická aminotransferáza (ALT) ≤ 3 krát ULN; c) Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek ULN, pokud subjekt nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom. Mohou být zahrnuti jedinci s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 1,5krát ULN;

   Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (viz Příloha 2 pro Cockcroft-Gaultův vzorec);

   Kompletní krevní obraz: a) Hemoglobin ≥ 80 g/l nebo hemoglobin udržovaný na této úrovni po transfuzi; b) absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l; c) počet krevních destiček ≥ 30 x 10^9/l nebo počet krevních destiček udržovaný na této úrovni po transfuzi krevních destiček;

   Kardiopulmonální funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥45 %;

4. Pacientky ve fertilním věku by měly mít během období screeningu negativní těhotenský test. Všichni pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce po dobu nejméně šesti měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu do konce buněčné infuze. Pacientky bez fertilního věku (splňující alespoň 1 z následujících kritérií) jsou popsány níže:

   1. podstoupili hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii;
   2. Lékařsky uznané jako selhání vaječníků;
   3. Lékařsky uznáno jako postmenopauzální (alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců menopauzy bez patologické nebo fyziologické příčiny);
5. Splňuje kritéria relabujících/refrakterních autoimunitních onemocnění v EULAR/ACR 2022.

Kritéria vyloučení:

1. Jedinci s anamnézou závažných alergií na léky nebo alergické konstituce;
2. Aktivní infekční onemocnění: jako je tuberkulóza, infekce centrálního nervového systému, hepatitida, enteritida atd.;
3. Následující závažná onemocnění: maligní nádor, terminální selhání ledvin, alveolární krvácení vyžadující mechanickou ventilaci, akutní mononeuritida multiplex nebo postižení CNS;
4. Onemocnění ledvin: rychlost clearance kreatininu < 60 ml/min a sérový kreatinin > 1,5krát ULN během 1 týdne před lymfodepleční chemoterapií; Pacienti potřebovali hemodialýzu nebo léčbu vysokými dávkami glukokortikoidů (např. prednison (nebo ekvivalent) ≥100 mg denně) během 6 měsíců před screeningem;
5. Kardiovaskulární onemocnění: nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, infarkt myokardu, srdeční dysfunkce třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo refrakterní hypertenze během 6 měsíců před screeningem (refrakterní hypertenze byla definována jako: na základě úpravy životního stylu, pacienti byli léčeni adekvátními a rozumně tolerovatelnými dávkami ≥ 3 antihypertenziv (včetně diuretik) po dobu > 1 měsíce nebo ≥ 4 antihypertenzivy pro účinnou kontrolu krevního tlaku) a v anamnéze těžká arytmie vyžadující medikamentózní léčbu;
6. Jiná nekontrolovatelná onemocnění: klinicky nestabilní nebo ne účinně kontrolovaná akutní/chronická onemocnění nesouvisející s AID (jako je akutní pneumonie, diabetická ketoacidóza, akutní pankreatitida atd.), která mohou zmást výsledky studie nebo ovlivnit hodnocení účinnosti/bezpečnosti zkoušejícími;
7. Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) a titrační test DNA viru hepatitidy B (HBV) periferní krve mimo normální referenční rozmezí, pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA periferní krve pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní na DNA cytomegaloviru (CMV) nebo pozitivní test na syfilis;
8. Přítomnost aktivních nebo nekontrolovatelných infekcí vyžadujících systémovou léčbu (kromě jednoduchých infekcí močových cest nebo infekcí horních cest dýchacích) a v současné době užívajících supresivní léčbu jakékoli chronické infekce (např. mykobakterie);
9. Očkování živou nebo atenuovanou živou vakcínou do 1 měsíce před screeningem;
10. Osoby, které již dříve podstoupily transplantaci orgánu nebo se na transplantaci orgánu připravují;
11. Pacienti před zařazením podstoupili terapii CAR-T nebo jinou buněčnou terapii modifikovanou genem;
12. podstoupili léčbu rituximabem během 6 měsíců před screeningem; dostávali belimumab a telitacicept během 30 dnů před prvním podáním hodnoceného léku; doba vysazení inhibitoru JAK je kratší než 5 poločasů;
13. Pacienti s očekávanou délkou života méně než 3 měsíce;
14. Pacienti byli zapojeni do jiných klinických studií během 3 měsíců před screeningem;

15. Pacienti jsou podle úsudku zkoušejícího a/nebo klinických kritérií kontraindikováni k jakémukoli postupu studie nebo mají jiné zdravotní stavy, které je mohou vystavit nepřijatelnému riziku.

    -