Veiligheids- en werkzaamheidsstudie van CD19-CAR-DNT-cellen bij auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

1. vrijwillig een ICF ondertekenen en verwachten de onderzoeksprocedures voor vervolgonderzoeken en behandeling te voltooien;
2. In de leeftijd van 18 tot 75 jaar (inclusief grenswaarden), ongeacht geslacht;

3. Geschikte orgaanfunctie en in overeenstemming met de volgende criteria binnen 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie-chemotherapie:

   Stollingsfunctie: a) Fibrinogeen ≥1,0 ​​g/l; b) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); c) Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 maal ULN;

   Leverfunctie: a) Glutathionaminotransferase (ASAT) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN); b) Glutamineaminotransferase (ALT) ≤ 3 maal ULN; c) Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal ULN, tenzij de proefpersoon het Gilbertsyndroom heeft gedocumenteerd. Personen met het Gilbert-Meulengracht-syndroom met totaal bilirubine ≤ 1,5 maal ULN kunnen in aanmerking komen;

   Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 keer ULN, of creatinineklaring ≥ 60 ml/min (zie bijlage 2 voor de Cockcroft-Gault-formule);

   Volledig bloedbeeld: a) Hemoglobine ≥ 80 g/l of hemoglobine blijft op dat niveau na transfusie; b) absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0×10^9/l; c) Een aantal bloedplaatjes ≥ 30 x 10^9/l of een aantal bloedplaatjes dat na een bloedplaatjestransfusie op dat niveau wordt gehouden;

   Cardiopulmonale functie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥45%;

4. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screeningsperiode een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Alle mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode gedurende ten minste zes maanden vanaf het moment dat zij het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen tot het einde van de celinfusie. Hieronder worden vrouwelijke patiënten beschreven die niet zwanger kunnen worden (die aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen):

   1. Een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;
   2. Medisch erkend als ovariumfalen;
   3. Medisch erkend als postmenopauze (minstens 12 opeenvolgende maanden menopauze zonder pathologische of fysiologische oorzaak);
5. Voldoet aan de criteria van recidiverende/refractaire auto-immuunziekten in 2022 EULAR/ACR.

Uitsluitingscriteria:

1. Personen met een voorgeschiedenis van ernstige geneesmiddelenallergieën of een allergische constitutie;
2. Actieve infectieziekten: zoals tuberculose, infectie van het centrale zenuwstelsel, hepatitis, enteritis, enz.;
3. De volgende ernstige ziekten: kwaadaardige tumor, nierfalen in het eindstadium, alveolaire bloeding waarvoor mechanische ventilatie nodig is, acute mononeuritis multiplex of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel;
4. Nierziekte: creatinineklaringssnelheid < 60 ml/min en serumcreatinine > 1,5 keer ULN binnen 1 week vóór chemotherapie met lymfodepletie; Patiënten hadden hemodialyse of behandeling met hoge doses glucocorticoïden nodig (bijv. prednison (of gelijkwaardig) ≥100 mg per dag) binnen 6 maanden vóór de screening;
5. Hart- en vaatziekten: onstabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of TIA, myocardinfarct, New York Heart Association klasse III of IV hartdisfunctie, of refractaire hypertensie binnen 6 maanden vóór screening (refractaire hypertensie werd gedefinieerd als: op basis van aanpassing van de levensstijl, patiënten werden behandeld met adequate en redelijk verdraagbare doses van ≥3 antihypertensiva (waaronder diuretica) gedurende > 1 maand of met ≥4 antihypertensiva voor een effectieve bloeddrukcontrole) en een voorgeschiedenis van ernstige aritmie waarvoor medicamenteuze behandeling nodig was;
6. Andere onbeheersbare ziekten: klinisch onstabiele of niet effectief gecontroleerde acute/chronische ziekten die geen verband houden met AID (zoals acute longontsteking, diabetische ketoacidose, acute pancreatitis, enz.) die de onderzoeksresultaten kunnen verwarren of de beoordeling van de werkzaamheid/veiligheid door onderzoekers kunnen beïnvloeden;
7. Patiënten met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en DNA-titratietest voor hepatitis B-virus (HBV) in perifeer bloed die niet binnen het normale referentiebereik valt, positief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam en HCV-RNA in perifeer bloed positief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of positief voor cytomegalovirus (CMV) DNA, of positieve syfilistest;
8. De aanwezigheid van actieve of onbeheersbare infecties die een systemische behandeling vereisen (behalve eenvoudige urineweginfecties of infecties van de bovenste luchtwegen) en die momenteel onderdrukkende therapie krijgen voor een chronische infectie (bijv. tuberculose, Pneumocystis carinii, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster en atypische mycobacteriën);
9. Vaccinatie met levend of verzwakt levend vaccin binnen 1 maand vóór screening;
10. Personen die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan of zich voorbereiden op een orgaantransplantatie;
11. Patiënten hebben vóór inschrijving CAR-T-therapie of andere gen-gemodificeerde celtherapie ontvangen;
12. Behandeling met rituximab ontvangen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; Belimumab en telitacicept ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; De stopzettingstijd van de JAK-remmer is minder dan 5 halfwaardetijden;
13. Patiënten met een levensverwachting van minder dan 3 maanden;
14. Patiënten zijn binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening betrokken geweest bij andere klinische onderzoeken;

15. Naar het oordeel van de onderzoeker en/of de klinische criteria zijn patiënten gecontra-indiceerd voor een onderzoeksprocedure of hebben zij andere medische aandoeningen waardoor zij een onaanvaardbaar risico kunnen lopen.

    -