Alogenní CD19-CAR-NK buňky u pacientů s refrakterní myasthenia gravis

Kritéria zařazení:

• Věk 18–65 let včetně hraniční hodnoty, bez omezení pohlaví;
• MGFA klinická třída II–IV;
• Protilátka proti acetylcholinovému receptoru (AChR-Ab) pozitivní;
• Ochota účastnit se studie, porozumět a podepsat informovaný souhlas (ICF).

• Základní charakteristiky – všechny musí být splněny:

  1. Pacienti s refrakterní MG: Splňují diagnostická kritéria z Čínských směrnic pro diagnostiku a léčbu MG (vydání 2020). Na základě typických klinických znaků MG (kolísavá svalová slabost) lze diagnózu stanovit, pokud je splněn kterýkoli z následujících tří bodů, včetně farmakologického vyšetření, elektrofyziologických charakteristik a testování sérových protilátek anti-AChR. Musí být také vyloučena jiná onemocnění.
  2. Skóre Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) ≥ 6, s očním podskóre < 50 % z celkového.

• Diagnostická kritéria: Splnění kterékoli z následujících čtyř podmínek:

  1. Po adekvátní dávce a plném cyklu alespoň dvou konvenčních imunoterapií (včetně kortikosteroidů i ne steroidních imunosupresiv) a alespoň jednom úplném léčebném cyklu s biologickým přípravkem (efgartigimod, eculizumab, rituximab nebo telitacicept) zůstává postintervenční stav (PIS) nezměněn nebo se zhoršuje.
  2. Po adekvátní dávce a plném cyklu alespoň dvou konvenčních imunoterapií (včetně kortikosteroidů i ne steroidních imunosupresiv) a alespoň jednom úplném léčebném cyklu s biologickým přípravkem se PIS zlepšuje, přesto skóre MG-ADL je stále ≥6 a přetrvává alespoň šest měsíců.
  3. Po adekvátní dávce a plném cyklu alespoň dvou konvenčních imunoterapií (včetně kortikosteroidů i ne steroidních imunosupresiv) a alespoň jednom úplném léčebném cyklu s biologickým přípravkem vykazuje PIS remisi nebo zlepšení; avšak během pravidelného snižování dávek imunoterapeutických léků pacient zažívá ≥2 exacerbace ročně se skóre MG-ADL ≥6.
  4. Navzdory léčbě více imunoterapiemi – včetně intravenózního imunoglobulinu (IVIG), plazmaferézy a vysokodávkovaného intravenózního methylprednisolonu (IVMP) – a agresivní kontrole infekce po myastenické krizi zůstává pacient déle než 14 dní neschopen odpojení od mechanické ventilace kvůli respirační svalové slabosti způsobené MG.
• Do 30 dnů před zařazením: glukokortikoidy nezměněny po dobu 1 měsíce, imunosupresiva po dobu 3 měsíců, pyridostigmin po dobu 2 týdnů a stabilní skóre MG-ADL po dobu 1 měsíce.

Poznámka: 1. „Dvě konvenční imunoterapie“ se skládají z jednoho kortikosteroidu plus jednoho ne steroidního imunosupresiva. 2. „Adekvátní dávka pro plný cyklus“ je definována následovně: 1) Kortikosteroid: 0,5–1,0 mg·kg⁻¹·d⁻¹ po dobu ≥ 8 týdnů. 2) Jedno z následujících ne steroidních imunosupresiv užívaných po stanovenou minimální dobu: A. Azathioprin: 1,5–2,5 mg·kg⁻¹·d⁻¹ ve 2–3 dílčích dávkách po dobu ≥ 24 týdnů. B. Metotrexát: 15 mg jednou týdně po dobu ≥ 24 týdnů. C. Mykofenolát mofetil: 0,75–1,00 g dvakrát denně po dobu ≥ 24 týdnů. D. Cyklofosfamid: 400–800 mg intravenózně každý týden NEBO 100 mg/den perorálně ve dvou dílčích dávkách, s kumulativní dávkou ≥ 15 g. E. Takrolimus: 2–3 mg/den s alespoň jednou hladinou v minimu ≥ 4,8 ng/ml po dobu ≥ 12 týdnů. F. Cyklosporin: 2–4 mg·kg⁻¹·d⁻¹ ve dvou dílčích dávkách, s alespoň jednou hladinou nalačno v minimu ≥ 100 ng/ml po dobu ≥ 24 týdnů. 3. Neúspěch v dokončení plné dávky a cyklu jakékoli jedné konvenční imunoterapie z důvodu kontraindikací, komorbidit nebo neschopnosti snášet nežádoucí účinky léku je považován za ekvivalentní nedostatečné odpovědi po dokončení plné dávky a cyklu této konvenční imunoterapie. 4. Biologické přípravky zahrnují efgartigimod, eculizumab, rituximab a telitacicept.

Kritéria vyloučení:

• Přijetí IVMP, IVIG nebo TPE během 2 měsíců před současnou návštěvou;
• Neschopnost spolupracovat při vyplňování dotazníku MG-ADL, QMG nebo Quantitative QMG.
• Hodnocení zkušeným klinikem jako přítomnost kterékoli z následujících: 1) Těžká nebo chronická infekce močových cest; 2) Anamnéza recidivujících infekcí; 3) Předchozí alergie na jakýkoli lidský biologický lék; 4) Deprese, sebevražedné myšlenky nebo jiná psychiatrická porucha;
• Pacienti s aktivní infekcí, jako je pásový opar, HIV, aktivní tuberkulóza nebo aktivní hepatitida.
• Rituximab do 6 měsíců, eculizumab do 3 měsíců nebo efgartigimod do 1 měsíce před zařazením.
• Přijetí jakékoli živé vakcíny do 3 měsíců před screeningem nebo plánované očkování během studie.
• Subjekty považované vyšetřovatelem za nevhodné pro účast v této studii (např. těžká psychiatrická nemoc).