Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky SR604 ve skupinách dvou účastníků (část A: zdraví účastníci a část B: účastníci s hemofilií A nebo hemofilií B)

Klíčová kritéria pro zařazení:

Část A:

• Index tělesné hmotnosti mezi 18 a 30 kilogramy na metr čtvereční (kg/m^2) včetně a váží větší nebo rovnou (>=) 50 kilogramům (kg), menší nebo rovnou (<=) 90 kg.
• Žádné klinicky významné nálezy při lékařském vyšetření, včetně fyzikálního vyšetření, 12svodového elektrokardiogramu a klinických laboratorních testů.
• Sexuálně aktivní muži se musí zavázat, že budou používat účinnou formu antikoncepce během studijního zásahu a po dobu 90 dnů po dávce studijního zásahu.

Část B:

• Účastníci musí mít jednu z následujících poruch krvácení: Těžká vrozená hemofilie A a Těžká vrozená hemofilie B.
• Účastníci, jejichž krvácení není při současném léčebném režimu dobře kontrolováno.
• Lékařské záznamy dokumentující minimálně 2letou anamnézu krvácivých příhod.
• Ochota podstoupit období odstavení z předchozí léčby nebo profylaxe hemofilie A nebo hemofilie B.
• Sexuálně aktivní muži se musí zavázat, že budou používat účinnou formu antikoncepce během studijního zásahu a po dobu 90 dnů po dávce studijního zásahu.

Klíčová kritéria vyloučení:

Část A:

• Účastník má klinicky významnou anamnézu nebo prokázané kardiovaskulární, respirační (včetně všech chronických plicních onemocnění), jaterní, ledvinové, gastrointestinální, endokrinní, neurologické, imunologické, krvácivé nebo psychiatrické poruchy.
• Účastník má průměrný pulz nižší než (<) 40 nebo vyšší než (>) 90 tepů za minutu (bpm), střední systolický krevní tlak (BP) < 90 milimetrů rtuti (mmHg) nebo > 140 mmHg nebo průměrný diastolický tlak < 50 mmHg nebo > 90 mmHg při screeningové návštěvě.
• Účastník má při screeningové návštěvě střední korigovaný QT korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms.
• Účastník prodělal zranění, trauma a/nebo velký chirurgický zákrok během 3 měsíců před screeningem nebo má v plánu podstoupit operaci během studie.
• Účastník byl očkován do 14 dnů před dávkou studijní intervence nebo má očkování naplánované během studie.

• Historie jednoho nebo více z následujících u účastníků a/nebo rodinných příslušníků:

  1. Faktor V (FV) Leiden.
  2. Rezistentní na aktivovaný protein C (APC).
  3. Nedostatek proteinu C (PC) nebo proteinu S (PS).
  4. mutace protrombinu 20210;
  5. Nedostatek antitrombinu III (ATIII).
• Anamnéza klinicky významného intrakraniálního krvácení, zápalu plic, chronického onemocnění jater, transplantací jater nebo ledvin nebo maligních onemocnění.
• Jakýkoli zdravotní stav (např. cukrovka, obezita.) což by podle názoru výzkumníka mohlo ohrozit bezpečnost účastníka, narušit metabolismus studijní intervence nebo vystavit výsledek studie nepřiměřenému riziku. Jakákoli podmínka, pro kterou by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu účastníka nebo by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
• Účastníci s anamnézou všech typů trombózy, včetně jakékoli arteriální a/nebo žilní trombózy, povrchové tromboflebitidy nebo embolie. Kromě toho budou vyloučeni účastníci s anamnézou trombotické mikroangiopatie, mrtvice a tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo abnormálními nálezy při jakémkoli předchozím laboratorním vyšetření trombofilie.

Část B:

• Účastníci s anamnézou všech typů trombózy, včetně jakékoli arteriální a/nebo žilní trombózy, povrchové tromboflebitidy nebo embolie. Kromě toho budou vyloučeni účastníci s anamnézou trombotické mikroangiopatie, mrtvice a TIA nebo abnormálními nálezy při jakémkoli předchozím laboratorním vyšetření trombofilie.

• Historie jednoho nebo více z následujících u účastníků a/nebo rodinných příslušníků:

  1. FV Leiden.
  2. odolný vůči APC.
  3. Nedostatek PC nebo PS.
  4. Mutace protrombinu 20210.
  5. Nedostatek ATIII.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  1. Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association Grade >=2), ejekční frakce levé komory < 50 %, jak je stanoveno vícenásobnou hradlovou akvizicí nebo echokardiogramem, nebo klinicky významná arytmie.
  2. QTcF > 450 ms EKG nebo vrozený syndrom dlouhého QT při screeningové návštěvě.
  3. Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 3 měsíce před vstupem do studie.
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK > 150 mmHg a diastolický TK > 100 mmHg), anamnéza hypertenzní krize nebo anamnéza hypertenzní encefalopatie.

• Účastník s následujícími laboratorními abnormalitami:

  1. alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 1,5 × horní hranice normy (ULN);
  2. Celkový bilirubin ˃3,0 × ULN a přímý bilirubin ˃1,5 × ULN (pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem).
• Vypočtená clearance kreatininu ˂ 60 ml/min pomocí vzorce 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) při screeningové návštěvě.
• Účastník má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV). a) Pokud mají účastníci pozitivní test na jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb), budou provedeny další testy včetně povrchových protilátek proti hepatitidě B, povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a polymerázové řetězové reakce (PCR) virové deoxyribonukleové kyseliny (DNA) hepatitidy B. zjistit, zda existuje aktivní infekce. Účastníci s aktivní infekcí budou ze studie vyloučeni.; b) Účastníci, kteří mají pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C, budou muset mít před zařazením negativní výsledek na PCR s ribonukleovou kyselinou (RNA) virové hepatitidy C. Jedinci s pozitivními výsledky PCR hepatitidy C budou ze studie vyloučeni.
• Chronické onemocnění jater (Child-Pugh třída C jaterní poškození) nebo anamnéza transplantací jater nebo ledvin.
• Poranění, trauma a/nebo velký chirurgický výkon (mediastinoskopie, zavedení centrálního žilního vstupu a zavedení sondy pro výživu nejsou považovány za velký chirurgický zákrok), velké stomatologické výkony (extrakce atd.) do 4 týdnů od první dávky SR604 nebo plánovaná operace během studie.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou nebo antivirovou léčbu nebo ve stavu sepse během 14 dnů před první dávkou SR604.
• Jakýkoli zdravotní stav (např. diabetes, obezita), který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost účastníka, narušit metabolismus SR604 nebo vystavit výsledek studie nepřiměřenému riziku.