En studie av sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk av SR604 i to deltakergrupper (Del A: Friske deltakere og Del B: Deltakere med hemofili A eller hemofili B)

Viktige inkluderingskriterier:

Del A:

• Kroppsmasseindeks mellom 18 og 30 kilo per kvadratmeter (kg/m^2), inklusive, og veier større enn eller lik (>=) 50 kilogram (kg), mindre enn eller lik (<=) 90 kg.
• Ingen klinisk signifikante funn ved medisinsk undersøkelse, inkludert fysisk undersøkelse, 12-avlednings elektrokardiogram og kliniske laboratorietester.
• Seksuelt aktive menn må forplikte seg til å bruke en effektiv form for prevensjon mens de tar studieintervensjonen og i 90 dager etter dosen av studieintervensjonen.

Del B:

• Deltakerne må ha en av følgende blødningsforstyrrelser: Alvorlig medfødt hemofili A og alvorlig medfødt hemofili B.
• Deltakere hvis blødning ikke er godt kontrollert på deres nåværende behandlingsregime.
• Medisinske journaler som dokumenterer minimum 2 års blødningshendelse.
• Villig til å gjennomgå en avvenningsperiode fra tidligere hemofili A eller hemofili B behandling eller profylakse.
• Seksuelt aktive menn må forplikte seg til å bruke en effektiv form for prevensjon mens de tar studieintervensjonen og i 90 dager etter dosen av studieintervensjonen.

Nøkkelekskluderingskriterier:

Del A:

• Deltakeren har klinisk signifikant historie eller tegn på kardiovaskulær, respiratorisk (inkludert alle kroniske lungesykdommer), lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, nevrologiske, immunologiske, blødende eller psykiatriske lidelser.
• Deltakeren har en gjennomsnittlig puls mindre enn (<) 40 eller større enn (>) 90 slag per minutt (bpm), gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (BP) < 90 millimeter kvikksølv (mmHg) eller > 140 mmHg, eller gjennomsnittlig diastolisk BP < 50 mmHg eller > 90 mmHg ved screeningbesøket.
• Deltakeren har en gjennomsnittlig korrigert QT korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) på > 450 msek ved screeningbesøket.
• Deltakeren har hatt skade, traumer og/eller større operasjon innen 3 måneder før screening, eller planlegges å gjennomgå kirurgi under studien.
• Deltakeren har fått vaksinasjon innen 14 dager før dosen av studieintervensjon eller har planlagt en vaksinasjon i løpet av studien.

• Historie om ett eller flere av følgende hos deltakere og/eller familiemedlemmer:

  1. Faktor V (FV) Leiden.
  2. Aktivert protein C (APC) resistent.
  3. Protein C (PC) eller protein S (PS) mangel.
  4. Protrombin 20210 mutasjon;
  5. Antitrombin III (ATIII) mangel.
• Anamnese med klinisk signifikant intrakraniell blødning, lungebetennelse, kronisk leversykdom, lever- eller nyretransplantasjoner eller ondartede sykdommer.
• Enhver medisinsk tilstand (f.eks. diabetes, fedme.) som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere deltakersikkerheten, forstyrre studieintervensjonsmetabolismen eller sette studieresultatet i urimelig risiko. Enhver tilstand der, etter etterforskerens oppfatning, deltakelse ikke vil være til beste for deltakeren eller kan forhindre, begrense eller forvirre protokollspesifiserte vurderinger.
• Deltakere med en historie med alle typer trombose, inkludert enhver arteriell og/eller venøs trombose, overfladisk tromboflebitt eller emboli. I tillegg vil deltakere med en historie med trombotisk mikroangiopati, hjerneslag og forbigående iskemisk angrep (TIA) eller unormale funn i tidligere laboratorie-trombofili-evalueringer bli ekskludert.

Del B:

• Deltakere med en historie med alle typer trombose, inkludert enhver arteriell og/eller venøs trombose, overfladisk tromboflebitt eller emboli. I tillegg vil deltakere med en historie med trombotisk mikroangiopati, hjerneslag og TIA, eller unormale funn i tidligere laboratorie-trombofili-evalueringer bli ekskludert.

• Historie om ett eller flere av følgende hos deltakere og/eller familiemedlemmer:

  1. FV Leiden.
  2. APC-bestandig.
  3. PC- eller PS-mangel.
  4. Protrombin 20210 mutasjon.
  5. ATIII-mangel.

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  1. Klinisk signifikant og/eller ukontrollert hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade >=2), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % bestemt ved multiple gated acquisition eller ekkokardiogram, eller klinisk signifikant arytmi.
  2. QTcF > 450 ms EKG eller medfødt lang QT-syndrom ved screeningbesøket.
  3. Akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris < 3 måneder før studiestart.
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk BP > 150 mmHg og diastolisk BP > 100 mmHg), en historie med hypertensjonskrise eller en historie med hypertensiv encefalopati.

• Deltaker med følgende laboratorieavvik:

  1. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
  2. Totalt bilirubin ˃3,0 × ULN og direkte bilirubin ˃1,5 × ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom).
• Beregnet kreatininclearance ˂ 60 mL/min ved bruk av 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formelen ved screeningbesøket.
• Deltakeren har positivt testresultat for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). a) Hvis deltakerne tester positivt for hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb), vil ytterligere tester inkludert hepatitt B overflateantistoff, hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og hepatitt B viral deoksyribonukleinsyre (DNA) polymerasekjedereaksjon (PCR) bli utført for å finne ut om det er en aktiv infeksjon. Deltakere med aktiv infeksjon vil bli ekskludert fra studien.; b) Deltakere som tester positivt for hepatitt C-virusantistoff, vil bli pålagt å ha et negativt resultat for hepatitt C viral ribonukleinsyre (RNA) PCR før påmelding. Personer med positive resultater for hepatitt C PCR vil bli ekskludert fra studien.
• Kronisk leversykdom (Child-Pugh klasse C nedsatt leverfunksjon), eller historie med lever- eller nyretransplantasjoner.
• Skade, traumer og/eller større kirurgi (mediastinoskopi, innsetting av en sentral venøs tilgangsanordning og innsetting av ernæringssonde regnes ikke som større kirurgi), større tannprosedyrer (ekstraksjoner osv.) innen 4 uker etter første dose av SR604 eller planlagt operasjon under studien.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotika eller antiviral behandling eller i en sepsistilstand innen 14 dager før første dose av SR604.
• Enhver medisinsk tilstand (f.eks. diabetes, fedme) som etter etterforskerens mening kan kompromittere deltakernes sikkerhet, forstyrre SR604-metabolismen eller sette studieresultatet i urimelig risiko.