Un estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia del SR604 en dos grupos de participantes (Parte A: participantes sanos y Parte B: participantes con hemofilia A o hemofilia B)

Criterios clave de inclusión:

Parte A:

• Índice de masa corporal entre 18 y 30 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2), inclusive, y peso mayor o igual a (>=) 50 kilogramos (kg), menor o igual a (<=) 90 kg.
• No se encontraron hallazgos clínicamente significativos en el examen médico, incluido el examen físico, el electrocardiograma de 12 derivaciones y las pruebas de laboratorio clínico.
• Los hombres sexualmente activos deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras reciben la intervención del estudio y durante 90 días después de la dosis de la intervención del estudio.

Parte B:

• Los participantes deben tener uno de los siguientes trastornos hemorrágicos: hemofilia A congénita grave y hemofilia B congénita grave.
• Participantes cuyo sangrado no está bien controlado con su régimen de tratamiento actual.
• Historiales médicos que documenten un mínimo de 2 años de antecedentes de eventos hemorrágicos.
• Estar dispuesto a someterse a un período de destete del tratamiento o profilaxis anterior para la hemofilia A o la hemofilia B.
• Los hombres sexualmente activos deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras reciben la intervención del estudio y durante 90 días después de la dosis de la intervención del estudio.

Criterios de exclusión clave:

Parte A:

• El participante tiene antecedentes clínicamente significativos o evidencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios (incluidas todas las enfermedades pulmonares crónicas), hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, neurológicos, inmunológicos, hemorrágicos o psiquiátricos.
• El participante tiene un pulso medio inferior a (<) 40 o superior a (>) 90 latidos por minuto (lpm), presión arterial sistólica (PA) media < 90 milímetros de mercurio (mmHg) o > 140 mmHg, o PA diastólica media < 50 mmHg o > 90 mmHg en la visita de selección.
• El participante tiene un QT medio corregido según la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) de> 450 ms en la visita de selección.
• El participante ha sufrido lesiones, traumatismos y/o cirugía mayor en los 3 meses anteriores a la selección, o tiene previsto someterse a una cirugía durante el estudio.
• El participante recibió la vacuna dentro de los 14 días anteriores a la dosis de la intervención del estudio o tiene planificada una vacunación durante el estudio.

• Historia de uno o más de los siguientes en participantes y/o familiares:

  1. Factor V (FV) Leiden.
  2. Resistente a la proteína C activada (APC).
  3. Deficiencia de proteína C (PC) o proteína S (PS).
  4. Mutación de protrombina 20210;
  5. Deficiencia de antitrombina III (ATIII).
• Antecedentes de hemorragia intracraneal clínicamente significativa, neumonía, enfermedad hepática crónica, trasplantes de hígado o riñón o enfermedades malignas.
• Cualquier condición médica (p. ej., diabetes, obesidad). que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad de los participantes, interferir con el metabolismo de la intervención del estudio o poner el resultado del estudio en riesgo indebido. Cualquier condición por la cual, en opinión del Investigador, la participación no sería lo mejor para el participante o podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
• Participantes con antecedentes de todo tipo de trombosis, incluida cualquier trombosis arterial y/o venosa, tromboflebitis superficial o embolia. Además, se excluirán los participantes con antecedentes de microangiopatía trombótica, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio (AIT), o hallazgos anormales en cualquier evaluación de trombofilia de laboratorio previa.

Parte B:

• Participantes con antecedentes de todo tipo de trombosis, incluida cualquier trombosis arterial y/o venosa, tromboflebitis superficial o embolia. Además, se excluirán los participantes con antecedentes de microangiopatía trombótica, accidente cerebrovascular y AIT, o hallazgos anormales en cualquier evaluación de trombofilia de laboratorio previa.

• Historia de uno o más de los siguientes en participantes y/o familiares:

  1. FV Leiden.
  2. Resistente a APC.
  3. Deficiencia de PC o PS.
  4. Mutación de protrombina 20210.
  5. Deficiencia de ATIII.

• Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluido cualquiera de los siguientes:

  1. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association >=2), fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % según lo determinado mediante adquisición sincronizada múltiple o ecocardiograma, o arritmia clínicamente significativa.
  2. QTcF> ECG de 450 ms o síndrome de QT largo congénito en la visita de selección.
  3. Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable <3 meses antes del ingreso al estudio.
• Hipertensión no controlada (PA sistólica > 150 mmHg y PA diastólica > 100 mmHg), antecedentes de crisis de hipertensión o antecedentes de encefalopatía hipertensiva.

• Participante con las siguientes anomalías de laboratorio:

  1. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 1,5 × límite superior de lo normal (LSN);
  2. Bilirrubina total ˃3,0 × LSN y bilirrubina directa ˃1,5 × LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert).
• Aclaramiento de creatinina calculado ˂ 60 ml/min utilizando la fórmula de la Colaboración sobre epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) de 2021 en la visita de selección.
• El participante tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). a) Si los participantes dan positivo en el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb), se realizarán pruebas adicionales que incluyen el anticuerpo de superficie de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B para determinar si hay una infección activa. Los participantes con infección activa serán excluidos del estudio; b) Los participantes que den positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C deberán tener un resultado negativo en la PCR del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C antes de la inscripción. Las personas con resultados positivos en la PCR de hepatitis C serán excluidas del estudio.
• Enfermedad hepática crónica (insuficiencia hepática clase C de Child-Pugh) o antecedentes de trasplantes de hígado o riñón.
• Lesiones, traumatismos y/o cirugía mayor (la mediastinoscopia, la inserción de un dispositivo de acceso venoso central y la inserción de una sonda de alimentación no se consideran cirugía mayor), procedimientos dentales mayores (extracciones, etc.) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de SR604 o cirugía planificada durante el estudio.
• Infección activa que requiera terapia antibiótica o antiviral sistémica o en condición de sepsis dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de SR604.
• Cualquier condición médica (p. ej., diabetes, obesidad) que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante, interferir con el metabolismo del SR604 o poner el resultado del estudio en riesgo indebido.