Badanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki SR604 w dwóch grupach uczestników (Część A: Zdrowi uczestnicy i Część B: Uczestnicy z hemofilią A lub Hemofilią B)

Kluczowe kryteria włączenia:

Część A:

• Wskaźnik masy ciała od 18 do 30 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) włącznie i masa ciała większa lub równa (>=) 50 kilogramów (kg), mniejsza lub równa (<=) 90 kg.
• Brak klinicznie istotnych wyników badań lekarskich, w tym badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu i klinicznych badań laboratoryjnych.
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą zobowiązać się do stosowania skutecznej formy kontroli urodzeń w trakcie stosowania interwencji badawczej i przez 90 dni po przyjęciu dawki interwencji objętej badaniem.

Część B:

• Uczestnicy muszą cierpieć na jedno z następujących zaburzeń krzepnięcia: ciężka wrodzona hemofilia A i ciężka wrodzona hemofilia B.
• Uczestnicy, u których krwawienie nie jest dobrze kontrolowane w ramach ich obecnego schematu leczenia.
• Dokumentacja medyczna dokumentująca historię krwawień z co najmniej 2 lat.
• Chcą przejść okres odstawienia od wcześniejszego leczenia lub profilaktyki hemofilii A lub B.
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą zobowiązać się do stosowania skutecznej formy kontroli urodzeń w trakcie stosowania interwencji badawczej i przez 90 dni po przyjęciu dawki interwencji objętej badaniem.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

Część A:

• Uczestnik ma klinicznie istotną historię lub dowody na choroby układu krążenia, układu oddechowego (w tym wszystkie przewlekłe choroby płuc), wątroby, nerek, przewodu pokarmowego, endokrynologiczne, neurologiczne, immunologiczne, krwawienia lub zaburzenia psychiczne.
• Uczestnik ma średni puls mniejszy niż (<) 40 lub większy niż (>) 90 uderzeń na minutę (bpm), średnie skurczowe ciśnienie krwi (BP) < 90 milimetrów rtęci (mmHg) lub > 140 mmHg lub średnie rozkurczowe BP < 50 mmHg lub > 90 mmHg podczas wizyty przesiewowej.
• Podczas wizyty przesiewowej uczestnik miał średni skorygowany odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca według wzoru Fridericii (QTcF) wynoszący > 450 ms.
• Uczestnik doznał urazu, urazu i/lub poważnej operacji w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planuje przejść operację w trakcie badania.
• Uczestnik otrzymał szczepienie w ciągu 14 dni przed dawką interwencji badawczej lub ma zaplanowane szczepienie w trakcie badania.

• Historia jednego lub więcej z poniższych schorzeń u uczestników i/lub członków rodziny:

  1. Czynnik V (FV) Leiden.
  2. Odporny na aktywowane białko C (APC).
  3. Niedobór białka C (PC) lub białka S (PS).
  4. Mutacja protrombiny 20210;
  5. Niedobór antytrombiny III (ATIII).
• Historia klinicznie istotnego krwotoku śródczaszkowego, zapalenia płuc, przewlekłej choroby wątroby, przeszczepów wątroby lub nerek lub chorób złośliwych.
• Wszelkie schorzenia (np. cukrzyca, otyłość). co w opinii Badacza mogłoby zagrozić bezpieczeństwu uczestników, zakłócić metabolizm interwencji w ramach badania lub narazić wynik badania na nadmierne ryzyko. Każdy stan, w przypadku którego, zdaniem Badacza, uczestnictwo nie leżałoby w najlepszym interesie uczestnika lub mogłoby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole.
• Uczestnicy, u których w przeszłości występowały wszystkie rodzaje zakrzepicy, w tym zakrzepica tętnicza i/lub żylna, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych lub zatorowość. Ponadto wykluczeni zostaną uczestnicy z historią mikroangiopatii zakrzepowej, udarem mózgu i przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) lub nieprawidłowymi wynikami jakiejkolwiek wcześniejszej laboratoryjnej oceny trombofilii.

Część B:

• Uczestnicy, u których w przeszłości występowały wszystkie rodzaje zakrzepicy, w tym zakrzepica tętnicza i/lub żylna, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych lub zatorowość. Ponadto wykluczeni zostaną uczestnicy z historią mikroangiopatii zakrzepowej, udarem mózgu i TIA lub nieprawidłowymi wynikami jakiejkolwiek wcześniejszej laboratoryjnej oceny trombofilii.

• Historia jednego lub więcej z poniższych schorzeń u uczestników i/lub członków rodziny:

  1. FV Lejda.
  2. Odporny na APC.
  3. Niedobór komputera lub PS.
  4. Mutacja protrombiny 20210.
  5. Niedobór ATIII.

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Klinicznie istotna i/lub niekontrolowana choroba serca, taka jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association >=2), frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% określona metodą wielokrotnej bramkowania lub echokardiogramu lub klinicznie istotna arytmia.
  2. QTcF > 450 ms EKG lub wrodzony zespół długiego QT podczas wizyty przesiewowej.
  3. Ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa < 3 miesiące przed włączeniem do badania.
• Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe > 150 mmHg i rozkurczowe BP > 100 mmHg), przełom nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie.

• Uczestnik z następującymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi:

  1. aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 1,5 × górna granica normy (GGN);
  2. Bilirubina całkowita ˃3,0 × GGN i bilirubina bezpośrednia ˃1,5 × GGN (chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta).
• Obliczony klirens kreatyniny ˂ 60 ml/min przy użyciu wzoru 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) podczas wizyty przesiewowej.
• Uczestnik posiada pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). a) Jeśli u uczestników wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) będzie pozytywny, zostaną przeprowadzone dodatkowe testy obejmujące przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B ustalić, czy występuje aktywna infekcja. Uczestnicy z aktywną infekcją zostaną wykluczeni z badania.; b) Od uczestników, którzy uzyskają pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed zapisem wymagane będzie uzyskanie ujemnego wyniku reakcji PCR na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C. Osoby z pozytywnym wynikiem testu PCR na zapalenie wątroby typu C zostaną wykluczone z badania.
• Przewlekła choroba wątroby (zaburzenie czynności wątroby klasy C w skali Child-Pugh) lub przeszczep wątroby lub nerki w wywiadzie.
• Uraz, uraz i (lub) poważny zabieg chirurgiczny (mediastinoskopia, założenie centralnego dostępu żylnego i wprowadzenie zgłębnika nie są uważane za poważny zabieg chirurgiczny), poważne zabiegi stomatologiczne (ekstrakcje itp.) w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku SR604 lub planowana operacja w trakcie badania.
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii antybiotykowej lub przeciwwirusowej lub stan posocznicy w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką SR604.
• Wszelkie schorzenia (np. cukrzyca, otyłość), które w opinii Badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestników, zakłócić metabolizm SR604 lub narazić wynik badania na nadmierne ryzyko.