Um estudo de segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de SR604 em dois grupos de participantes (Parte A: Participantes Saudáveis ​​e Parte B: Participantes com Hemofilia A ou Hemofilia B)

Critérios principais de inclusão:

Parte A:

• Índice de massa corporal entre 18 e 30 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2), inclusive, e peso maior ou igual a (>=) 50 quilogramas (kg), menor ou igual a (<=) 90 kg.
• Nenhum achado clinicamente significativo no exame médico, incluindo exame físico, eletrocardiograma de 12 derivações e exames laboratoriais clínicos.
• Homens sexualmente ativos devem se comprometer a usar uma forma eficaz de controle de natalidade durante a intervenção do estudo e por 90 dias após a dose da intervenção do estudo.

Parte B:

• Os participantes devem ter um dos seguintes distúrbios hemorrágicos: Hemofilia A congênita grave e Hemofilia B congênita grave.
• Participantes cujo sangramento não está bem controlado com seu regime de tratamento atual.
• Registros médicos documentando um mínimo de 2 anos de histórico de eventos hemorrágicos.
• Disposto a passar por um período de desmame do tratamento ou profilaxia anterior para Hemofilia A ou Hemofilia B.
• Homens sexualmente ativos devem se comprometer a usar uma forma eficaz de controle de natalidade durante a intervenção do estudo e por 90 dias após a dose da intervenção do estudo.

Principais critérios de exclusão:

Parte A:

• O participante tem história clinicamente significativa ou evidência de distúrbios cardiovasculares, respiratórios (incluindo todas as doenças pulmonares crônicas), hepáticos, renais, gastrointestinais, endócrinos, neurológicos, imunológicos, hemorrágicos ou distúrbios psiquiátricos.
• O participante tem pulso médio menor que (<) 40 ou maior que (>) 90 batimentos por minuto (bpm), pressão arterial sistólica média (PA) < 90 milímetros de mercúrio (mmHg) ou > 140 mmHg, ou PA diastólica média < 50 mmHg ou > 90 mmHg na consulta de triagem.
• O participante tem um QT médio corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) de> 450 mseg na visita de triagem.
• O participante sofreu lesão, trauma e/ou cirurgia de grande porte nos 3 meses anteriores à triagem ou está planejado para se submeter a uma cirurgia durante o estudo.
• O participante recebeu vacinação 14 dias antes da dose da intervenção do estudo ou tem vacinação planejada durante o estudo.

• História de um ou mais dos seguintes sintomas nos participantes e/ou familiares:

  1. Fator V (FV) Leiden.
  2. Resistente à proteína C ativada (APC).
  3. Deficiência de proteína C (PC) ou proteína S (PS).
  4. Mutação da protrombina 20210;
  5. Deficiência de antitrombina III (ATIII).
• História de hemorragia intracraniana clinicamente significativa, pneumonia, doença hepática crônica, transplantes de fígado ou rim ou doenças malignas.
• Qualquer condição médica (por exemplo, diabetes, obesidade). o que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do participante, interferir no metabolismo da intervenção do estudo ou colocar o resultado do estudo em risco indevido. Qualquer condição para a qual, na opinião do Investigador, a participação não seria do melhor interesse do participante ou poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo.
• Participantes com histórico de todos os tipos de trombose, incluindo qualquer trombose arterial e/ou venosa, tromboflebite superficial ou embolia. Além disso, serão excluídos os participantes com histórico de microangiopatia trombótica, acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório (AIT) ou achados anormais em qualquer avaliação laboratorial anterior de trombofilia.

Parte B:

• Participantes com histórico de todos os tipos de trombose, incluindo qualquer trombose arterial e/ou venosa, tromboflebite superficial ou embolia. Além disso, serão excluídos os participantes com histórico de microangiopatia trombótica, acidente vascular cerebral e AIT, ou achados anormais em qualquer avaliação laboratorial anterior de trombofilia.

• História de um ou mais dos seguintes sintomas nos participantes e/ou familiares:

  1. FV Leiden.
  2. Resistente a APC.
  3. Deficiência de PC ou PS.
  4. Mutação da protrombina 20210.
  5. Deficiência de ATIII.

• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association> = 2), fração de ejeção ventricular esquerda <50%, conforme determinado por aquisição múltipla ou ecocardiograma, ou arritmia clinicamente significativa.
  2. QTcF > 450 ms ECG ou síndrome congênita do QT longo na consulta de triagem.
  3. Infarto agudo do miocárdio ou angina de peito instável <3 meses antes do início do estudo.
• Hipertensão não controlada (PA sistólica > 150 mmHg e PA diastólica > 100 mmHg), história de crise hipertensiva ou história de encefalopatia hipertensiva.

• Participante com as seguintes anomalias laboratoriais:

  1. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 1,5 × limite superior do normal (LSN);
  2. Bilirrubina total ˃3,0 × LSN e bilirrubina direta ˃1,5 × LSN (a menos que seja devido à síndrome de Gilbert).
• Depuração de creatinina calculada ˂ 60 mL/min usando a fórmula 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) na visita de triagem.
• O participante tem resultado de teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). a) Se o teste dos participantes for positivo para anticorpo central da hepatite B (HBcAb), testes adicionais, incluindo anticorpo de superfície da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e reação em cadeia da polimerase (PCR) do ácido desoxirribonucléico (DNA) viral da hepatite B, serão realizados para determinar se há uma infecção ativa. Os participantes com infecção ativa serão excluídos do estudo.; b) Os participantes com teste positivo para anticorpos do vírus da hepatite C deverão ter um resultado negativo para PCR do ácido ribonucleico (RNA) viral da hepatite C antes da inscrição. Indivíduos com resultados positivos para PCR da hepatite C serão excluídos do estudo.
• Doença hepática crônica (comprometimento hepático classe C de Child-Pugh) ou história de transplantes de fígado ou rim.
• Lesão, trauma e/ou cirurgia de grande porte (mediastinoscopia, inserção de um dispositivo de acesso venoso central e inserção de um tubo de alimentação não são consideradas cirurgias de grande porte), procedimentos odontológicos de grande porte (extrações, etc.) dentro de 4 semanas após a primeira dose de SR604 ou cirurgia planejada durante o estudo.
• Infecção ativa que requer terapia antibiótica ou antiviral sistêmica ou em condição de sepse nos 14 dias anteriores à primeira dose de SR604.
• Qualquer condição médica (por exemplo, diabetes, obesidade) que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do participante, interferir no metabolismo do SR604 ou colocar o resultado do estudo em risco indevido.