En studie av säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik för SR604 i två deltagaresgrupper (Del A: Friska deltagare och Del B: Deltagare med hemofili A eller hemofili B)

Viktiga inkluderingskriterier:

Del A:

• Kroppsmassaindex mellan 18 och 30 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2), inklusive, och väger större än eller lika med (>=) 50 kilogram (kg), mindre än eller lika med (<=) 90 kg.
• Inga kliniskt signifikanta fynd vid medicinsk undersökning, inklusive fysisk undersökning, 12-avledningselektrokardiogram och kliniska laboratorietester.
• Sexuellt aktiva män måste förbinda sig att använda en effektiv form av preventivmedel medan de tar studieinsatsen och i 90 dagar efter dosen av studieinterventionen.

Del B:

• Deltagarna måste ha en av följande blödningsrubbningar: Svår medfödd hemofili A och svår medfödd hemofili B.
• Deltagare vars blödning inte är väl kontrollerad med sin nuvarande behandlingsregim.
• Medicinska journaler som dokumenterar minst 2 års historia av blödningshändelser.
• Villig att genomgå en avvänjningsperiod från tidigare hemofili A- eller hemofili B-behandling eller profylax.
• Sexuellt aktiva män måste förbinda sig att använda en effektiv form av preventivmedel medan de tar studieinsatsen och i 90 dagar efter dosen av studieinterventionen.

Viktiga uteslutningskriterier:

Del A:

• Deltagaren har kliniskt signifikant historia eller tecken på kardiovaskulära, respiratoriska (inklusive alla kroniska lungsjukdomar), lever, njurar, gastrointestinala, endokrina, neurologiska, immunologiska, blödningar eller psykiatriska störningar.
• Deltagaren har en medelpuls som är mindre än (<) 40 eller högre än (>) 90 slag per minut (bpm), genomsnittligt systoliskt blodtryck (BP) < 90 millimeter kvicksilver (mmHg) eller > 140 mmHg, eller medeldiastoliskt blodtryck < 50 mmHg eller > 90 mmHg vid screeningbesöket.
• Deltagaren har ett medelkorrigerat QT korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) på > 450 msek vid screeningbesöket.
• Deltagaren har genomgått skada, trauma och/eller större operation inom 3 månader före screening, eller är planerad att genomgå operation under studien.
• Deltagaren har fått vaccination inom 14 dagar före dos av studieintervention eller har en vaccination planerad under studien.

• Historik om ett eller flera av följande hos deltagare och/eller familjemedlemmar:

  1. Faktor V (FV) Leiden.
  2. Aktiverat protein C (APC) resistent.
  3. Protein C (PC) eller protein S (PS) brist.
  4. Protrombin 20210 mutation;
  5. Antitrombin III (ATIII) brist.
• Historik med kliniskt signifikanta intrakraniella blödningar, lunginflammation, kronisk leversjukdom, lever- eller njurtransplantationer eller maligna sjukdomar.
• Alla medicinska tillstånd (t.ex. diabetes, fetma.) som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna äventyra deltagarnas säkerhet, störa studieinterventionens metabolism eller sätta studieresultatet i onödig risk. Varje tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i deltagarens bästa intresse eller kan förhindra, begränsa eller förvirra protokollspecificerade bedömningar.
• Deltagare med en historia av alla typer av tromboser, inklusive arteriell och/eller venös trombos, ytlig tromboflebit eller emboli. Dessutom kommer deltagare med en historia av trombotisk mikroangiopati, stroke och transient ischemisk attack (TIA) eller onormala fynd i någon tidigare laboratorieutvärdering av trombofili att uteslutas.

Del B:

• Deltagare med en historia av alla typer av tromboser, inklusive arteriell och/eller venös trombos, ytlig tromboflebit eller emboli. Dessutom kommer deltagare med en historia av trombotisk mikroangiopati, stroke och TIA eller onormala fynd i någon tidigare laboratorieutvärdering av trombofili att uteslutas.

• Historik om ett eller flera av följande hos deltagare och/eller familjemedlemmar:

  1. FV Leiden.
  2. APC-resistent.
  3. PC eller PS brist.
  4. Protrombin 20210 mutation.
  5. ATIII-brist.

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  1. Kliniskt signifikant och/eller okontrollerad hjärtsjukdom såsom kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade >=2), vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 %, bestämt genom multiple gated acquisition eller ekokardiogram, eller kliniskt signifikant arytmi.
  2. QTcF > 450 ms EKG eller medfödda långt QT-syndrom vid screeningbesöket.
  3. Akut hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris < 3 månader före studiestart.
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 150 mmHg och diastoliskt tryck > 100 mmHg), en historia av hypertoniskris eller en historia av hypertensiv encefalopati.

• Deltagare med följande laboratorieavvikelser:

  1. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) > 1,5 × övre normalgräns (ULN);
  2. Totalt bilirubin ˃3,0 × ULN och direkt bilirubin ˃1,5 × ULN (såvida det inte beror på Gilberts syndrom).
• Beräknat kreatininclearance ˂ 60 mL/min med 2021 års formel för Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vid screeningbesöket.
• Deltagaren har positivt testresultat för antikropp mot humant immunbristvirus (HIV). a) Om deltagarna testar positivt för hepatit B-kärnantikropp (HBcAb), kommer ytterligare tester inklusive hepatit B-ytantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) och hepatit B viral deoxiribonukleinsyra (DNA) polymeraskedjereaktion (PCR) att utföras för att avgöra om det finns en aktiv infektion. Deltagare med aktiv infektion kommer att uteslutas från studien.; b) Deltagare som testar positivt för hepatit C-virusantikropp kommer att behöva ha ett negativt resultat för hepatit C viral ribonukleinsyra (RNA) PCR före registrering. Individer med positiva resultat för hepatit C PCR kommer att exkluderas från studien.
• Kronisk leversjukdom (Child-Pugh klass C nedsatt leverfunktion), eller historia av lever- eller njurtransplantationer.
• Skada, trauma och/eller större operationer (mediastinoskopi, införande av en central venåtkomstanordning och införande av en matningsslang anses inte som större operation), större tandingrepp (extraktioner etc.) inom 4 veckor efter den första dosen av SR604 eller planerad operation under studien.
• Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller antiviral behandling eller i sepsistillstånd inom 14 dagar före den första dosen av SR604.
• Alla medicinska tillstånd (t.ex. diabetes, fetma) som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra deltagarnas säkerhet, störa SR604-metabolismen eller sätta studieresultatet i onödig risk.