Een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van SR604 in twee deelnemersgroepen (deel A: gezonde deelnemers en deel B: deelnemers met hemofilie A of hemofilie B)

Belangrijkste inclusiecriteria:

Deel A:

• Body mass index tussen 18 en 30 kilogram per vierkante meter (kg/m^2), inclusief, en weegt groter dan of gelijk aan (>=) 50 kilogram (kg), minder dan of gelijk aan (<=) 90 kg.
• Geen klinisch significante bevindingen bij medisch onderzoek, inclusief lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram en klinische laboratoriumtests.
• Seksueel actieve mannen moeten zich ertoe verbinden een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de onderzoeksinterventie en gedurende 90 dagen na de dosis van de onderzoeksinterventie.

Deel B:

• Deelnemers moeten een van de volgende bloedingsstoornissen hebben: ernstige aangeboren hemofilie A en ernstige aangeboren hemofilie B.
• Deelnemers bij wie de bloeding niet goed onder controle is met hun huidige behandelingsregime.
• Medische dossiers waarin minimaal 2 jaar geschiedenis van bloedingsvoorvallen wordt gedocumenteerd.
• Bereid om een ​​ontwenningsperiode te ondergaan na een eerdere behandeling of profylaxe voor hemofilie A of hemofilie B.
• Seksueel actieve mannen moeten zich ertoe verbinden een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de onderzoeksinterventie en gedurende 90 dagen na de dosis van de onderzoeksinterventie.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

Deel A:

• De deelnemer heeft een klinisch significante voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculaire, respiratoire (inclusief alle chronische longziekten), lever-, nier-, gastro-intestinale, endocriene, neurologische, immunologische, bloedings- of psychiatrische stoornissen(en).
• Deelnemer heeft een gemiddelde hartslag van minder dan (<) 40 of meer dan (>) 90 slagen per minuut (bpm), gemiddelde systolische bloeddruk (BP) < 90 millimeter kwik (mmHg) of > 140 mmHg, of gemiddelde diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 90 mmHg bij het screeningsbezoek.
• De deelnemer heeft tijdens het screeningsbezoek een gemiddelde gecorrigeerde QT gecorrigeerd voor de hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) van > 450 msec.
• De deelnemer heeft binnen 3 maanden vóór de screening letsel, trauma en/of een grote operatie ondergaan, of is van plan om tijdens het onderzoek een operatie te ondergaan.
• De deelnemer heeft binnen 14 dagen vóór de dosis van de onderzoeksinterventie een vaccinatie gekregen of heeft tijdens het onderzoek een vaccinatie gepland.

• Geschiedenis van een of meer van de volgende symptomen bij deelnemers en/of familieleden:

  1. Factor V (FV) Leiden.
  2. Geactiveerd proteïne C (APC) resistent.
  3. Proteïne C (PC) of proteïne S (PS) tekort.
  4. Protrombine 20210-mutatie;
  5. Antitrombine III (ATIII)-deficiëntie.
• Voorgeschiedenis van klinisch significante intracraniale bloeding, longontsteking, chronische leverziekte, lever- of niertransplantaties of kwaadaardige ziekten.
• Elke medische aandoening (bijvoorbeeld diabetes, obesitas.) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemers in gevaar kunnen brengen, het metabolisme van de onderzoeksinterventie kunnen verstoren of de onderzoeksresultaten in onnodig gevaar kunnen brengen. Elke aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de deelnemer zou zijn of protocolspecifieke beoordelingen zou kunnen verhinderen, beperken of verwarren.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van alle soorten trombose, inclusief arteriële en/of veneuze trombose, oppervlakkige tromboflebitis of embolie. Bovendien zullen deelnemers met een voorgeschiedenis van trombotische microangiopathie, beroerte en transiënte ischemische aanval (TIA) of abnormale bevindingen bij een eerdere laboratoriumonderzoek naar trombofilie worden uitgesloten.

Deel B:

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van alle soorten trombose, inclusief arteriële en/of veneuze trombose, oppervlakkige tromboflebitis of embolie. Bovendien zullen deelnemers met een voorgeschiedenis van trombotische microangiopathie, beroerte en TIA, of abnormale bevindingen bij een eerdere laboratoriumevaluatie van trombofilie, worden uitgesloten.

• Geschiedenis van een of meer van de volgende symptomen bij deelnemers en/of familieleden:

  1. FV Leiden.
  2. APC-bestendig.
  3. PC- of PS-tekort.
  4. Protrombine 20210-mutatie.
  5. ATIII-tekort.

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  1. Klinisch significante en/of ongecontroleerde hartziekte zoals congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association graad >=2), linkerventrikelejectiefractie < 50% zoals bepaald door meervoudig gepoorte acquisitie of echocardiogram, of klinisch significante aritmie.
  2. QTcF > 450 ms ECG of congenitaal lang QT-syndroom tijdens het screeningsbezoek.
  3. Acuut myocardinfarct of instabiele angina pectoris < 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 150 mmHg en diastolische bloeddruk > 100 mmHg), een voorgeschiedenis van een hypertensiecrisis of een voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie.

• Deelnemer met de volgende laboratoriumafwijkingen:

  1. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 1,5 × bovengrens van normaal (ULN);
  2. Totaal bilirubine ˃3,0 x ULN en direct bilirubine ˃1,5 x ULN (tenzij als gevolg van het syndroom van Gilbert).
• Berekende creatinineklaring ˂ 60 ml/min met behulp van de 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-formule tijdens het screeningsbezoek.
• Deelnemer heeft een positief testresultaat voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). a) Als deelnemers positief testen op hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), zullen aanvullende tests worden uitgevoerd, waaronder hepatitis B-oppervlakte-antilichaam, hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) en hepatitis B-virale deoxyribonucleïnezuur (DNA) polymerasekettingreactie (PCR). bepalen of er sprake is van een actieve infectie. Deelnemers met een actieve infectie worden uitgesloten van het onderzoek.; b) Deelnemers die positief testen op antistoffen tegen het hepatitis C-virus moeten vóór inschrijving een negatief resultaat hebben voor de PCR van het hepatitis C-virale ribonucleïnezuur (RNA). Personen met positieve resultaten voor hepatitis C PCR zullen van het onderzoek worden uitgesloten.
• Chronische leverziekte (leverfunctiestoornis van Child-Pugh-klasse C) of een voorgeschiedenis van lever- of niertransplantaties.
• Letsel, trauma en/of grote operatie (mediastinoscopie, het inbrengen van een centraal veneus toegangsapparaat en het inbrengen van een voedingssonde worden niet als een grote operatie beschouwd), grote tandheelkundige ingrepen (extracties, enz.) binnen 4 weken na de eerste dosis van SR604 of geplande operatie tijdens het onderzoek.
• Actieve infectie waarvoor systemische behandeling met antibiotica of antivirale middelen nodig is, of waarbij sprake is van sepsis binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis SR604.
• Elke medische aandoening (bijv. diabetes, zwaarlijvigheid) die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemers in gevaar zou kunnen brengen, het SR604-metabolisme zou kunnen verstoren of de onderzoeksresultaten in onnodig gevaar zou kunnen brengen.