Une étude sur l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du SR604 dans deux groupes de participants (partie A : participants en bonne santé et partie B : participants atteints d'hémophilie A ou d'hémophilie B)

Critères d'inclusion clés :

Partie A :

• Indice de masse corporelle compris entre 18 et 30 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2), inclus, et pèse supérieur ou égal à (>=) 50 kilogrammes (kg), inférieur ou égal à (<=) 90 kg.
• Aucun résultat cliniquement significatif à l'examen médical, y compris l'examen physique, l'électrocardiogramme à 12 dérivations et les tests de laboratoire clinique.
• Les hommes sexuellement actifs doivent s'engager à utiliser une forme efficace de contrôle des naissances pendant l'intervention à l'étude et pendant 90 jours après la dose d'intervention à l'étude.

Partie B :

• Les participants doivent souffrir de l'un des troubles de la coagulation suivants : hémophilie congénitale sévère A et hémophilie congénitale sévère B.
• Les participants dont les saignements ne sont pas bien contrôlés avec leur régime de traitement actuel.
• Dossiers médicaux documentant au moins 2 ans d'antécédents hémorragiques.
• Disposé à subir une période de sevrage d'un traitement ou d'une prophylaxie antérieure contre l'hémophilie A ou l'hémophilie B.
• Les hommes sexuellement actifs doivent s'engager à utiliser une forme efficace de contrôle des naissances pendant l'intervention à l'étude et pendant 90 jours après la dose d'intervention à l'étude.

Critères d'exclusion clés :

Partie A :

• Le participant a des antécédents cliniquement significatifs ou des signes de troubles cardiovasculaires, respiratoires (y compris toutes les maladies pulmonaires chroniques), hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, endocriniens, neurologiques, immunologiques, hémorragiques ou trouble(s) psychiatrique(s).
• Le participant a un pouls moyen inférieur à (<) 40 ou supérieur à (>) 90 battements par minute (bpm), une pression artérielle systolique moyenne (TA) < 90 millimètres de mercure (mmHg) ou > 140 mmHg, ou une TA diastolique moyenne < 50 mmHg ou > 90 mmHg lors de la visite de dépistage.
• Le participant a un QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque par la formule de Fridericia (QTcF) de > 450 msec lors de la visite de dépistage.
• Le participant a subi une blessure, un traumatisme et/ou une intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois précédant le dépistage, ou devrait subir une intervention chirurgicale pendant l'étude.
• Le participant a reçu la vaccination dans les 14 jours précédant la dose d'intervention à l'étude ou a une vaccination prévue pendant l'étude.

• Antécédents d'un ou plusieurs des éléments suivants chez les participants et/ou les membres de la famille :

  1. Facteur V (FV) Leiden.
  2. Résistant à la protéine C activée (APC).
  3. Carence en protéine C (PC) ou en protéine S (PS).
  4. Mutation de la prothrombine 20210 ;
  5. Déficit en antithrombine III (ATIII).
• Antécédents d'hémorragie intracrânienne cliniquement significative, de pneumonie, de maladie hépatique chronique, de transplantation hépatique ou rénale ou de maladies malignes.
• Toute condition médicale (par exemple, diabète, obésité.) ce qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait compromettre la sécurité des participants, interférer avec le métabolisme de l'intervention de l'étude ou mettre les résultats de l'étude en danger. Toute condition pour laquelle, de l'avis de l'enquêteur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du participant ou pourrait empêcher, limiter ou perturber les évaluations spécifiées dans le protocole.
• Participants ayant des antécédents de tous types de thrombose, y compris toute thrombose artérielle et/ou veineuse, thrombophlébite superficielle ou embolie. De plus, les participants ayant des antécédents de microangiopathie thrombotique, d'accident vasculaire cérébral et d'accident ischémique transitoire (AIT), ou des résultats anormaux lors d'une évaluation antérieure de la thrombophilie en laboratoire seront exclus.

Partie B :

• Participants ayant des antécédents de tous types de thrombose, y compris toute thrombose artérielle et/ou veineuse, thrombophlébite superficielle ou embolie. De plus, les participants ayant des antécédents de microangiopathie thrombotique, d'accident vasculaire cérébral et d'AIT, ou des résultats anormaux lors d'une évaluation antérieure de la thrombophilie en laboratoire seront exclus.

• Antécédents d'un ou plusieurs des éléments suivants chez les participants et/ou les membres de la famille :

  1. FV Leyde.
  2. Résistant à l'APC.
  3. Carence en PC ou PS.
  4. Mutation de la prothrombine 20210.
  5. Déficit en ATIII.

• Insuffisance de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou incontrôlée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association Grade >=2), fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % telle que déterminée par acquisition multiple ou échocardiogramme, ou arythmie cliniquement significative.
  2. QTcF > 450 ms ECG ou syndrome congénital du QT long lors de la visite de dépistage.
  3. Infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine instable < 3 mois avant l'entrée à l'étude.
• Hypertension non contrôlée (TA systolique > 150 mmHg et TA diastolique > 100 mmHg), antécédents de crise d'hypertension ou antécédents d'encéphalopathie hypertensive.

• Participant présentant les anomalies de laboratoire suivantes :

  1. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
  2. Bilirubine totale ˃3,0 × LSN et bilirubine directe ˃1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert).
• Clairance de la créatinine calculée ˂ 60 ml/min à l'aide de la formule 2021 de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) lors de la visite de dépistage.
• Le participant a un résultat de test positif pour les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). a) Si les participants sont testés positifs pour les anticorps anti-hépatite B (HBcAb), des tests supplémentaires, notamment les anticorps de surface de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et la réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'acide désoxyribonucléique (ADN) viral de l'hépatite B, seront effectués pour déterminer s’il existe une infection active. Les participants présentant une infection active seront exclus de l'étude. b) Les participants dont le test est positif pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C devront avoir un résultat négatif pour la PCR de l'acide ribonucléique (ARN) viral de l'hépatite C avant l'inscription. Les personnes ayant des résultats positifs pour la PCR de l'hépatite C seront exclues de l'étude.
• Maladie hépatique chronique (insuffisance hépatique de classe C de Child-Pugh) ou antécédents de transplantation hépatique ou rénale.
• Blessure, traumatisme et/ou intervention chirurgicale majeure (la médiastinoscopie, l'insertion d'un dispositif d'accès veineux central et l'insertion d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure), les interventions dentaires majeures (extractions, etc.) dans les 4 semaines suivant la première dose de SR604 ou intervention chirurgicale planifiée au cours de l'étude.
• Infection active nécessitant un traitement antibiotique ou antiviral systémique ou en cas de sepsis dans les 14 jours précédant la première dose de SR604.
• Toute condition médicale (par exemple, diabète, obésité) qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait compromettre la sécurité des participants, interférer avec le métabolisme du SR604 ou mettre les résultats de l'étude à un risque excessif.