Исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики SR604 в двух группах участников (Часть A: Здоровые участники и Часть B: Участники с гемофилией A или гемофилией B)

Ключевые критерии включения:

Часть А:

• Индекс массы тела от 18 до 30 килограммов на квадратный метр (кг/м^2) включительно, вес больше или равен (>=) 50 килограммам (кг), меньше или равен (<=) 90 кг.
• Никаких клинически значимых результатов при медицинском обследовании, включая физикальное обследование, электрокардиограмму в 12 отведениях и клинические лабораторные исследования.
• Сексуально активные мужчины должны взять на себя обязательство использовать эффективную форму контроля над рождаемостью во время приема исследуемого вмешательства и в течение 90 дней после приема дозы исследуемого вмешательства.

Часть Б:

• Участники должны иметь одно из следующих нарушений свертываемости крови: тяжелая врожденная гемофилия А и тяжелая врожденная гемофилия B.
• Участники, у которых кровотечение не контролируется должным образом при текущем режиме лечения.
• Медицинские записи, документирующие как минимум 2-летнюю историю кровотечений.
• Готов пройти период отлучения от предшествующего лечения или профилактики гемофилии А или гемофилии В.
• Сексуально активные мужчины должны взять на себя обязательство использовать эффективную форму контроля над рождаемостью во время приема исследуемого вмешательства и в течение 90 дней после приема дозы исследуемого вмешательства.

Ключевые критерии исключения:

Часть А:

• У участника имеется клинически значимый анамнез или признаки сердечно-сосудистых, респираторных (включая все хронические заболевания легких), печени, почек, желудочно-кишечного тракта, эндокринной, неврологической, иммунной, кровотечений или психических расстройств.
• У участника средний пульс менее (<) 40 или более (>) 90 ударов в минуту (уд/мин), среднее систолическое артериальное давление (АД) < 90 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) или > 140 мм рт. ст. или среднее диастолическое АД < 50 мм рт. ст. или > 90 мм рт. ст. на скрининговом визите.
• На скрининговом визите у участника средний скорректированный интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF), составляет > 450 мс.
• Участник перенес травму, травму и/или серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев до скрининга или ему планируется перенести операцию во время исследования.
• Участник получил вакцинацию в течение 14 дней до дозы исследуемого вмешательства или вакцинация запланирована во время исследования.

• История одного или нескольких из следующих состояний у участников и/или членов их семей:

  1. Фактор V (FV) Лейден.
  2. Устойчив к активированному протеину С (APC).
  3. Дефицит белка C (PC) или белка S (PS).
  4. Мутация протромбина 20210;
  5. Дефицит антитромбина III (ATIII).
• В анамнезе клинически значимое внутричерепное кровоизлияние, пневмония, хроническое заболевание печени, трансплантация печени или почки или злокачественные заболевания.
• Любое заболевание (например, диабет, ожирение). которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участников, помешать метаболизму вмешательства в исследование или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования. Любое состояние, при котором, по мнению исследователя, участие не отвечает интересам участника или может помешать, ограничить или исказить результаты оценок, предусмотренных протоколом.
• Участники с историей всех типов тромбозов, включая любые артериальные и/или венозные тромбозы, поверхностный тромбофлебит или эмболию. Кроме того, будут исключены участники с историей тромботической микроангиопатии, инсульта и транзиторной ишемической атаки (ТИА) или аномальных результатов при любой предыдущей лабораторной оценке тромбофилии.

Часть Б:

• Участники с историей всех типов тромбозов, включая любые артериальные и/или венозные тромбозы, поверхностный тромбофлебит или эмболию. Кроме того, будут исключены участники с историей тромботической микроангиопатии, инсульта и ТИА или отклонения от нормы при любой предыдущей лабораторной оценке тромбофилии.

• История одного или нескольких из следующих состояний у участников и/или членов их семей:

  1. ФВ Лейден.
  2. Устойчивость к АПК.
  3. Дефицит ПК или ПС.
  4. Мутация протромбина 20210.
  5. Дефицит ATIII.

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  1. Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >=2), фракция выброса левого желудочка < 50%, определяемая с помощью множественных стробированных данных или эхокардиограммы, или клинически значимая аритмия.
  2. QTcF > 450 мс ЭКГ или врожденный синдром удлиненного интервала QT на скрининговом визите.
  3. Острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия менее чем за 3 месяца до включения в исследование.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 150 мм рт. ст. и диастолическое АД > 100 мм рт. ст.), гипертонический криз в анамнезе или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.

• Участник со следующими лабораторными отклонениями:

  1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН);
  2. Общий билирубин ˃3,0 × ВГН и прямой билирубин ˃1,5 × ВГН (за исключением синдрома Жильбера).
• Расчетный клиренс креатинина составил ˂ 60 мл/мин с использованием формулы Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек 2021 года (CKD-EPI) во время скринингового визита.
• У участника имеется положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). а) Если у участников положительный результат теста на коровые антитела к гепатиту В (HBcAb), будут проведены дополнительные тесты, включая поверхностные антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и полимеразную цепную реакцию (ПЦР) вируса гепатита В с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК). определить, есть ли активная инфекция. Участники с активной инфекцией будут исключены из исследования.; б) Участники с положительным результатом теста на антитела к вирусу гепатита С должны будут иметь отрицательный результат ПЦР с рибонуклеиновой кислотой (РНК) вируса гепатита С перед зачислением. Лица с положительными результатами ПЦР на гепатит С будут исключены из исследования.
• Хроническое заболевание печени (печеночная недостаточность класса C по Чайлд-Пью) или трансплантация печени или почек в анамнезе.
• Травма, травма и/или серьезное хирургическое вмешательство (медиастиноскопия, установка устройства центрального венозного доступа и введение зонда для кормления не считаются серьезной операцией), серьезные стоматологические процедуры (удаление и т. д.) в течение 4 недель после приема первой дозы препарата. SR604 или запланированное хирургическое вмешательство во время исследования.
• Активная инфекция, требующая системной антибиотикотерапии или противовирусной терапии, или сепсис в течение 14 дней до приема первой дозы SR604.
• Любое медицинское состояние (например, диабет, ожирение), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участников, повлиять на метаболизм SR604 или подвергнуть неоправданному риску результат исследования.