Tutkimus SR604:n turvallisuudesta, siedettävyydestä, farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta kahdessa osallistujaryhmässä (osa A: terveet osallistujat ja osa B: osallistujat, joilla on hemofilia A tai hemofilia B)

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

Osa A:

• Painoindeksi on 18–30 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2) ja painaa vähintään (>=) 50 kilogrammaa (kg), enintään (<=) 90 kg.
• Ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä lääkärintarkastuksessa, mukaan lukien fyysinen tarkastus, 12-kytkentäinen EKG ja kliiniset laboratoriotutkimukset.
• Seksuaalisesti aktiivisten miesten on sitouduttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimusintervention aikana ja 90 päivän ajan tutkimusintervention annoksen jälkeen.

Osa B:

• Osallistujilla on oltava jokin seuraavista verenvuotohäiriöistä: vaikea synnynnäinen hemofilia A ja vaikea synnynnäinen hemofilia B.
• Osallistujat, joiden verenvuoto ei ole hyvin hallinnassa nykyisellä hoito-ohjelmallaan.
• Lääketieteellinen asiakirja, joka dokumentoi vähintään 2 vuoden verenvuotohistorian.
• Valmis vieroitusjakson aikaisemmasta hemofilia A- tai hemofilia B -hoidosta tai -profylaksiasta.
• Seksuaalisesti aktiivisten miesten on sitouduttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimusintervention aikana ja 90 päivän ajan tutkimusintervention annoksen jälkeen.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

Osa A:

• Osallistujalla on kliinisesti merkittävä historia tai näyttöä sydän- ja verisuonitaudeista, hengitystiesairauksista (mukaan lukien kaikki krooniset keuhkosairaudet), maksan, munuaisten, maha-suolikanavan, endokriinisen, neurologisen, immunologisen, verenvuoto- tai psykiatrisista häiriöistä.
• Osallistujan keskimääräinen pulssi on alle (<) 40 tai suurempi kuin (>) 90 lyöntiä minuutissa (bpm), keskimääräinen systolinen verenpaine (BP) < 90 elohopeamillimetriä (mmHg) tai > 140 mmHg tai keskimääräinen diastolinen verenpaine < 50 mmHg tai > 90 mmHg seulontakäynnillä.
• Osallistujan keskimääräinen korjattu QT, joka on korjattu sykkeellä Friderician kaavan (QTcF) mukaan, on > 450 ms seulontakäynnillä.
• Osallistujalle on tehty vamma, trauma ja/tai suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai hänelle suunnitellaan leikkauksen suorittamista tutkimuksen aikana.
• Osallistuja on saanut rokotuksen 14 päivän sisällä ennen tutkimusinterventioannosta tai hänellä on suunnitteilla rokotus tutkimuksen aikana.

• Osallistujilla ja/tai perheenjäsenillä yksi tai useampi seuraavista:

  1. Tekijä V (FV) Leiden.
  2. Aktivoitu proteiini C (APC) -resistentti.
  3. Proteiini C (PC) tai proteiini S (PS) puutos.
  4. Protrombiini 20210 -mutaatio;
  5. Antitrombiini III:n (ATIII) puutos.
• Kliinisesti merkittävä kallonsisäinen verenvuoto, keuhkokuume, krooninen maksasairaus, maksan tai munuaisensiirto tai pahanlaatuiset sairaudet.
• Mikä tahansa sairaus (esim. diabetes, liikalihavuus.) jotka tutkijan mielestä voisivat vaarantaa osallistujien turvallisuuden, häiritä tutkimuksen interventioaineenvaihduntaa tai vaarantaa tutkimuksen tulokset kohtuuttomasti. Mikä tahansa ehto, johon osallistuminen ei tutkijan mielestä olisi osallistujan edun mukaista tai voisi estää, rajoittaa tai hämmentää protokollakohtaisia ​​arviointeja.
• Osallistujat, joilla on ollut kaikentyyppisiä trombooseja, mukaan lukien valtimo- ja/tai laskimotukos, pinnallinen tromboflebiitti tai embolia. Lisäksi osallistujat, joilla on ollut tromboottinen mikroangiopatia, aivohalvaus ja ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai joilla on poikkeavia löydöksiä aiemmassa laboratoriotrombofiliaarvioinnissa, suljetaan pois.

Osa B:

• Osallistujat, joilla on ollut kaikentyyppisiä trombooseja, mukaan lukien valtimo- ja/tai laskimotukos, pinnallinen tromboflebiitti tai embolia. Lisäksi osallistujat, joilla on ollut tromboottinen mikroangiopatia, aivohalvaus ja TIA tai joilla on poikkeavia löydöksiä aiemmassa laboratoriotrombofiliaarvioinnissa, suljetaan pois.

• Osallistujilla ja/tai perheenjäsenillä yksi tai useampi seuraavista:

  1. FV Leiden.
  2. APC-kestävä.
  3. PC:n tai PS:n puute.
  4. Protrombiini 20210 mutaatio.
  5. ATIII-puutos.

• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Kliinisesti merkittävä ja/tai hallitsematon sydänsairaus, kuten kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka vaatii hoitoa (New York Heart Associationin aste >=2), vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella tai kaikututkimuksella tai kliinisesti merkittävä rytmihäiriö.
  2. QTcF > 450 ms EKG tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä seulontakäynnillä.
  3. Akuutti sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris < 3 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa.
• Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 150 mmHg ja diastolinen verenpaine > 100 mmHg), aiempi verenpainekriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.

• Osallistuja, jolla on seuraavat laboratoriopoikkeamat:

  1. alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 1,5 x normaalin yläraja (ULN);
  2. Kokonaisbilirubiini ˃3,0 × ULN ja suora bilirubiini ˃1,5 × ULN (ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä).
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma ˂ 60 ml/min käyttämällä vuoden 2021 kroonisen munuaistaudin epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) kaavaa seulontakäynnillä.
• Osallistujalla on positiivinen testitulos ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle. a) Jos osallistujien testi on positiivinen hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle (HBcAb), suoritetaan lisätestejä, mukaan lukien hepatiitti B:n pinta-vasta-aine, hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihappo (DNA) -polymeraasiketjureaktio (PCR). selvittää, onko kyseessä aktiivinen infektio. Osallistujat, joilla on aktiivinen infektio, suljetaan pois tutkimuksesta.; b) Osallistujilta, joilla on positiivinen hepatiitti C -viruksen vasta-aine, vaaditaan negatiivinen tulos hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon (RNA) PCR:stä ennen ilmoittautumista. Henkilöt, joilla on positiivinen tulos hepatiitti C PCR:stä, suljetaan pois tutkimuksesta.
• Krooninen maksasairaus (Child-Pugh-luokan C maksan vajaatoiminta) tai aiemmat maksan tai munuaisensiirrot.
• Loukkaantumiset, traumat ja/tai suuret leikkaukset (mediastinoskopia, keskuslaskimolaitteen asettaminen ja syöttöletkun asettaminen ei katsota suureksi leikkaukseksi), suuret hammastoimenpiteet (uutto jne.) 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta SR604 tai suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antibiootti- tai viruslääkitystä tai sepsistilassa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä SR604-annosta.
• Mikä tahansa lääketieteellinen tila (esim. diabetes, liikalihavuus), joka voi tutkijan mielestä vaarantaa osallistujien turvallisuuden, häiritä SR604-aineenvaihduntaa tai saattaa tutkimustuloksen kohtuuttoman riskin.