Eine Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von SR604 in zwei Teilnehmergruppen (Teil A: Gesunde Teilnehmer und Teil B: Teilnehmer mit Hämophilie A oder Hämophilie B)

Wichtige Einschlusskriterien:

Teil A:

• Der Body-Mass-Index liegt zwischen 18 und 30 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2), einschließlich, und wiegt mehr als oder gleich (>=) 50 Kilogramm (kg), weniger als oder gleich (<=) 90 kg.
• Keine klinisch signifikanten Befunde bei der medizinischen Untersuchung, einschließlich körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-Elektrokardiogramm und klinischen Labortests.
• Sexuell aktive Männer müssen sich verpflichten, während der Einnahme der Studienintervention und für 90 Tage nach der Dosis der Studienintervention eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Teil B:

• Die Teilnehmer müssen an einer der folgenden Blutungsstörungen leiden: schwere angeborene Hämophilie A und schwere angeborene Hämophilie B.
• Teilnehmer, deren Blutung mit ihrem aktuellen Behandlungsschema nicht gut kontrolliert werden kann.
• Krankenakten, die eine mindestens 2-jährige Vorgeschichte von Blutungsereignissen dokumentieren.
• Bereit, sich einer Entwöhnungsphase von einer früheren Behandlung oder Prophylaxe gegen Hämophilie A oder Hämophilie B zu unterziehen.
• Sexuell aktive Männer müssen sich verpflichten, während der Einnahme der Studienintervention und für 90 Tage nach der Dosis der Studienintervention eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Wichtige Ausschlusskriterien:

Teil A:

• Der Teilnehmer hat eine klinisch bedeutsame Vorgeschichte oder Anzeichen von Herz-Kreislauf-, Atemwegs- (einschließlich aller chronischen Lungenerkrankungen), Leber-, Nieren-, Magen-Darm-, endokrinen, neurologischen, immunologischen, Blutungs- oder psychiatrischen Störungen.
• Der Teilnehmer hat einen mittleren Puls von weniger als (<) 40 oder mehr als (>) 90 Schlägen pro Minute (Schläge pro Minute), einen mittleren systolischen Blutdruck (BP) < 90 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder > 140 mmHg oder einen mittleren diastolischen Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg beim Screening-Besuch.
• Der Teilnehmer hatte beim Screening-Besuch einen mittleren korrigierten QT-Wert, korrigiert um die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF), von > 450 ms.
• Der Teilnehmer erlitt innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Verletzung, ein Trauma und/oder eine größere Operation oder es ist geplant, sich während der Studie einer Operation zu unterziehen.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 14 Tagen vor der Dosis der Studienintervention eine Impfung erhalten oder hat während der Studie eine Impfung geplant.

• Vorgeschichte eines oder mehrerer der folgenden Symptome bei Teilnehmern und/oder Familienmitgliedern:

  1. Faktor V (FV) Leiden.
  2. Resistent gegen aktiviertes Protein C (APC).
  3. Mangel an Protein C (PC) oder Protein S (PS).
  4. Prothrombin-20210-Mutation;
  5. Antithrombin III (ATIII)-Mangel.
• Vorgeschichte klinisch signifikanter intrakranieller Blutungen, Lungenentzündung, chronischer Lebererkrankungen, Leber- oder Nierentransplantationen oder bösartiger Erkrankungen.
• Jede Krankheit (z. B. Diabetes, Fettleibigkeit). Dies könnte nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer gefährden, den Metabolismus der Studienintervention beeinträchtigen oder das Studienergebnis unangemessen gefährden. Jede Erkrankung, bei der die Teilnahme nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre oder protokollspezifische Beurteilungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Thrombosen aller Art, einschließlich arterieller und/oder venöser Thrombosen, oberflächlicher Thrombophlebitis oder Embolie. Darüber hinaus werden Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von thrombotischer Mikroangiopathie, Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder abnormalen Befunden bei einer früheren Laboruntersuchung der Thrombophilie ausgeschlossen.

Teil B:

• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Thrombosen aller Art, einschließlich arterieller und/oder venöser Thrombosen, oberflächlicher Thrombophlebitis oder Embolie. Darüber hinaus werden Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von thrombotischer Mikroangiopathie, Schlaganfall und TIA oder abnormalen Befunden bei einer früheren Laboruntersuchung der Thrombophilie ausgeschlossen.

• Vorgeschichte eines oder mehrerer der folgenden Symptome bei Teilnehmern und/oder Familienmitgliedern:

  1. FV Leiden.
  2. APC-beständig.
  3. PC- oder PS-Mangel.
  4. Prothrombin-20210-Mutation.
  5. ATIII-Mangel.

• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  1. Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige kongestive Herzinsuffizienz (Grad der New York Heart Association >=2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, bestimmt durch mehrfache getaktete Erfassung oder Echokardiographie, oder klinisch signifikante Arrhythmie.
  2. QTcF > 450 ms EKG oder angeborenes Long-QT-Syndrom beim Screening-Besuch.
  3. Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 3 Monate vor Studienbeginn.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), eine Vorgeschichte von Bluthochdruckkrisen oder eine Vorgeschichte von hypertensiver Enzephalopathie.

• Teilnehmer mit folgenden Laboranomalien:

  1. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  2. Gesamtbilirubin ˃3,0 × ULN und direktes Bilirubin ˃1,5 × ULN (sofern nicht auf Gilbert-Syndrom zurückzuführen).
• Berechnete Kreatinin-Clearance ˂ 60 ml/min unter Verwendung der Formel 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) beim Screening-Besuch.
• Der Teilnehmer hat ein positives Testergebnis für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). a) Wenn die Teilnehmer positiv auf Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) getestet werden, werden zusätzliche Tests einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Polymerasekettenreaktion (PCR) durchgeführt Stellen Sie fest, ob eine aktive Infektion vorliegt. Teilnehmer mit aktiver Infektion werden von der Studie ausgeschlossen.; b) Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-C-Virus-Antikörper getestet wurden, müssen vor der Einschreibung ein negatives Ergebnis für die Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA)-PCR vorlegen. Personen mit positiven Ergebnissen für die Hepatitis-C-PCR werden von der Studie ausgeschlossen.
• Chronische Lebererkrankung (Leberfunktionsstörung der Klasse C nach Child-Pugh) oder Leber- oder Nierentransplantationen in der Vorgeschichte.
• Verletzungen, Traumata und/oder größere chirurgische Eingriffe (Mediastinoskopie, Einführung eines zentralvenösen Zugangsgeräts und Einführung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe), größere zahnärztliche Eingriffe (Extraktionen usw.) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von SR604 oder geplante Operation während der Studie.
• Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotika- oder antivirale Therapie erfordert, oder in einem Sepsis-Zustand innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von SR604.
• Jeder medizinische Zustand (z. B. Diabetes, Fettleibigkeit), der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer gefährden, den SR604-Stoffwechsel beeinträchtigen oder das Studienergebnis unangemessen gefährden könnte.