Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu v kombinaci s FLOT o rakovině gastroezofageálního spojení:

Rakovina žaludku, včetně rakoviny gastroezofageálního spojení, je pátou nejčastější rakovinou a třetí nejčastější příčinou úmrtí na světě. Mezi nimi, ačkoli výskyt distálního adenokarcinomu žaludku klesá, výskyt karcinomu gastroezofageální junkce se zvyšuje. V současnosti je chirurgie stále hlavní léčbou rakoviny gastroezofageálního spojení. Multimodální komplexní léčba jako je chemoterapie a molekulárně cílená terapie přitom může účinně zmírnit patologickou progresi, usnadnit R0 resekci a zlepšit celkové přežití pacientů. Velké množství předchozích klinických studií s kombinací chemoterapie první linie a molekulárně cílených léků v léčbě karcinomu žaludku a gastroezofageální junkce prokázalo, že pouze trastuzumab může zlepšit celkovou míru přežití u Her-2 pozitivních pacientů. Kromě toho, navzdory různým režimům klinické chemoterapie, střední doba přežití u rakoviny žaludku a rakoviny gastroezofageálního spojení není vysoká. Proto je třeba prozkoumat a zlepšit způsob léčby rakoviny gastroezofageálního spojení, zejména u pacientů s negativním Her-2.

V posledních letech byly inhibitory imunitního kontrolního bodu reprezentované inhibitory receptoru programované smrti 1 (PD-1) / ligandem receptoru programované smrti 1 (PD-L1) aplikovány k léčbě různých solidních nádorů, jako je melanom, nemalobuněčný rakovina plic, renální buněčný karcinom, rakovina hlavy a krku a uroteliální rakovina. Stala se další důležitou léčebnou strategií po operaci, chemoterapii, radioterapii a cílené terapii. Studie ukázaly, že PD-L1 je vysoce exprimován v nádorových buňkách a imunitních buňkách u rakoviny žaludku a rakoviny gastroezofageálního spojení a hraje klíčovou roli v imunitním úniku nádoru, a proto se dráha PD-1/PD-L1 stane důležitým cílem pro účinná intervence u rakoviny gastroezofageálního spojení. Bylo prokázáno, že jako inhibitor PD-1 má Pembrolizumab protinádorovou aktivitu a zvládnutelnou bezpečnost u rakoviny gastroezofageálního spojení a byl schválen americkou FDA v září 2017 pro pokročilou PD-L1-pozitivní rakovinu žaludku nebo gastroezofageálního spojení. Studie fáze Ⅱ KEYNOTE-059 používala Pembrolizumab jako samostatné činidlo ve třetí linii léčby pokročilého karcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce a výsledky ukázaly, že u pacientů s pozitivním PD-L1 má kontrolovatelnou bezpečnost, se zřejmými výhodami v objektivní odpovědi četnost (ORR) a medián trvání odpovědi (DOR) [12]. Chemoterapie zvyšuje imunitní odpovědi nádoru zvýšením imunogenicity nádorových buněk a citlivosti na imunitní zabíjení a bylo prokázáno, že kombinace chemoterapie a inhibitorů imunitního kontrolního bodu zlepšuje celkové přežití u několika typů rakoviny. Proto se imunosupresivum PD-1/PD-L1 v kombinaci s chemoterapií stalo horkým místem ve výzkumu pokročilého karcinomu žaludku nebo karcinomu gastroezofageálního spojení. Studie fáze 3 KEYNOTE-062 porovnávala Pembrolizumab plus chemoterapii (cisplatina plus 5-FU nebo kapecitabin) se samotnou chemoterapií nebo samotným Pembrolizumabem v první linii léčby pokročilého karcinomu žaludku nebo gastroezofageálního spojení. Ve srovnání se samotnou chemoterapií však Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií nemohl významně prodloužit celkové přežití pacientů a celkový účinek nebyl lepší než samotná chemoterapie. Naproti tomu studie fáze III KEYNOTE-590, navržená tak, aby porovnala účinnost a bezpečnost Pembrolizumabu plus chemoterapie (cisplatina plus fluorouracil) oproti chemoterapii samotné jako léčbě první volby pokročilého karcinomu jícnu a Siwertova typu I. s chemoterapií byla významně lepší než samotná chemoterapie. Ani studie KEYNOTE-062, ani studie KEYNOTE-590 neanalyzovaly samostatnou populaci pacientů s karcinomem gastroezofageálního spojení a existují určité rozdíly v reakci na léky podle typu tkáně. Proto si účinnost pembrolizumabu s chemoterapií u jediné populace pacientů s karcinomem gastroezofageální junkce vyžaduje další zkoumání.