Sicurezza ed efficacia di Pembrolizumab in combinazione con FLOT sul cancro della giunzione gastroesofagea:

Il cancro gastrico, compreso il cancro della giunzione gastroesofagea, è il quinto tumore più comune e la terza causa di morte nel mondo. Tra questi, sebbene l’incidenza dell’adenocarcinoma gastrico distale sia in diminuzione, l’incidenza del cancro della giunzione gastroesofagea è in aumento. Attualmente, la chirurgia rappresenta ancora il trattamento principale per il cancro della giunzione gastroesofagea. Allo stesso tempo, il trattamento completo multimodale come la chemioterapia e la terapia a bersaglio molecolare può alleviare efficacemente la progressione patologica, facilitare la resezione R0 e migliorare la sopravvivenza globale dei pazienti. Un gran numero di precedenti studi clinici sulla combinazione di chemioterapia di prima linea e farmaci a bersaglio molecolare nel trattamento del cancro dello stomaco e della giunzione gastroesofagea hanno dimostrato che solo trastuzumab può migliorare il tasso di sopravvivenza globale dei pazienti Her-2 positivi. Inoltre, nonostante i vari regimi chemioterapici clinici, il tempo medio di sopravvivenza del cancro gastrico e del cancro della giunzione gastroesofagea non è elevato. Pertanto, la modalità di trattamento del cancro della giunzione gastroesofagea, in particolare per i pazienti Her-2 negativi, deve essere esplorata e migliorata.

Negli ultimi anni, gli inibitori del checkpoint immunitario rappresentati dagli inibitori del recettore della morte programmata 1 (PD-1)/ligando 1 del recettore della morte programmata (PD-L1) sono stati applicati al trattamento di una varietà di tumori solidi come il melanoma, tumori non a piccole cellule cancro del polmone, carcinoma a cellule renali, cancro della testa e del collo e cancro uroteliale. È diventata un'altra importante strategia di trattamento dopo l'intervento chirurgico, la chemioterapia, la radioterapia e la terapia mirata. Gli studi hanno dimostrato che PD-L1 è altamente espresso nelle cellule tumorali e nelle cellule immunitarie nel cancro gastrico e nel cancro della giunzione gastroesofagea e svolge un ruolo chiave nella fuga immunitaria del tumore, pertanto la via PD-1/PD-L1 diventerà un obiettivo importante per intervento efficace nel cancro della giunzione gastroesofagea. Come inibitore di PD-1, Pembrolizumab ha dimostrato di possedere attività antitumorale e sicurezza gestibile nel cancro della giunzione gastroesofagea ed è stato approvato dalla FDA statunitense nel settembre 2017 per il cancro avanzato gastrico o della giunzione gastroesofagea PD-L1-positivo. Lo studio di fase Ⅱ KEYNOTE-059 ha utilizzato Pembrolizumab come agente singolo nel trattamento di terza linea del cancro avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea e i risultati hanno mostrato che aveva una sicurezza controllabile nei pazienti con PD-L1 positivo, con evidenti vantaggi nella risposta obiettiva tasso (ORR) e durata mediana della risposta (DOR) [12]. La chemioterapia migliora le risposte immunitarie del tumore migliorando l’immunogenicità delle cellule tumorali e la sensibilità all’uccisione immunitaria, e la combinazione di chemioterapia e inibitori del checkpoint immunitario ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale in diversi tipi di cancro. Pertanto, gli immunosoppressori PD-1/PD-L1 combinati con la chemioterapia sono diventati un punto caldo nella ricerca sul cancro gastrico avanzato o sul cancro della giunzione gastroesofagea. Lo studio di fase 3 KEYNOTE-062 ha confrontato Pembrolizumab più chemioterapia (cisplatino più 5-FU o capecitabina) con la sola chemioterapia o con Pembrolizumab da solo nel trattamento di prima linea del cancro avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea. Tuttavia, rispetto alla sola chemioterapia, Pembrolizumab combinato con la chemioterapia non è riuscito a prolungare significativamente la sopravvivenza globale dei pazienti e l’effetto complessivo non è stato migliore della sola chemioterapia. Al contrario, lo studio di fase III KEYNOTE-590, disegnato per confrontare l’efficacia e la sicurezza di Pembrolizumab più chemioterapia (cisplatino più fluorouracile) rispetto alla sola chemioterapia come trattamento di prima linea per il cancro avanzato dell’esofago e per il cancro della giunzione gastroesofagea di tipo I Siwert, ha dimostrato che Pembrolizumab combinato con la chemioterapia era significativamente superiore alla sola chemioterapia. Né lo studio KEYNOTE-062 né lo studio KEYNOTE-590 hanno analizzato una popolazione separata di pazienti con cancro della giunzione gastroesofagea e ci sono alcune differenze nella risposta ai farmaci in base al tipo di tessuto. Pertanto, l’efficacia di Pembrolizumab più chemioterapia nell’unica popolazione di pazienti con cancro della giunzione gastroesofagea merita ulteriori indagini.