Bezpieczeństwo i skuteczność pembrolizumabu w skojarzeniu z FLOT Informacje o raku połączenia żołądkowo-przełykowego:

Rak żołądka, w tym rak połączenia żołądkowo-przełykowego, jest piątym najczęściej występującym nowotworem i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów na świecie. Wśród nich, choć zmniejsza się zapadalność na gruczolakoraka dystalnego żołądka, wzrasta zapadalność na raka połączenia żołądkowo-przełykowego. Obecnie leczenie chirurgiczne jest nadal głównym sposobem leczenia raka połączenia żołądkowo-przełykowego. Jednocześnie wielomodowe, kompleksowe leczenie, takie jak chemioterapia i terapia celowana molekularnie, może skutecznie złagodzić postęp patologiczny, ułatwić resekcję R0 i poprawić całkowite przeżycie pacjentów. Duża liczba wcześniejszych badań klinicznych dotyczących skojarzenia chemioterapii pierwszego rzutu i leków ukierunkowanych molekularnie w leczeniu raka żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego wykazała, że ​​tylko trastuzumab może poprawić całkowity wskaźnik przeżycia pacjentów Her-2-dodatnich. Ponadto, pomimo różnych schematów chemioterapii klinicznej, średni czas przeżycia w przypadku raka żołądka i raka połączenia żołądkowo-przełykowego nie jest wysoki. Dlatego należy zbadać i ulepszyć sposób leczenia raka połączenia żołądkowo-przełykowego, zwłaszcza u pacjentów z ujemnym wynikiem badania Her-2.

W ostatnich latach inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych, reprezentowane przez inhibitory receptora programowanej śmierci 1 (PD-1)/ligand receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), zastosowano w leczeniu różnych nowotworów litych, takich jak czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak nerkowokomórkowy, rak głowy i szyi oraz rak nabłonka dróg moczowych. Stało się kolejną ważną strategią leczenia po operacji, chemioterapii, radioterapii i terapii celowanej. Badania wykazały, że PD-L1 ulega silnej ekspresji w komórkach nowotworowych i komórkach odpornościowych w raku żołądka i raku połączenia żołądkowo-przełykowego i odgrywa kluczową rolę w ucieczce odporności nowotworu, dlatego szlak PD-1/PD-L1 stanie się ważnym celem dla Skuteczna interwencja w raku połączenia żołądkowo-przełykowego. Wykazano, że jako inhibitor PD-1 pembrolizumab ma działanie przeciwnowotworowe i jest bezpieczny w leczeniu raka połączenia żołądkowo-przełykowego, a we wrześniu 2017 r. został zatwierdzony przez amerykańską FDA do leczenia zaawansowanego raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego z dodatnim wynikiem PD-L1. W badaniu fazy Ⅱ KEYNOTE-059 stosowano pembrolizumab jako pojedynczy lek w leczeniu trzeciego rzutu zaawansowanego raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, a wyniki wykazały, że zapewnia on kontrolowane bezpieczeństwo u pacjentów z dodatnim wynikiem PD-L1, z oczywistymi korzyściami w zakresie obiektywnej odpowiedzi współczynnika ORR i mediany czasu trwania odpowiedzi (DOR) [12]. Chemioterapia wzmacnia odpowiedź immunologiczną nowotworu poprzez zwiększenie immunogenności i wrażliwości komórek nowotworowych na zabijanie układu odpornościowego, a wykazano, że połączenie chemioterapii i inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego poprawia całkowite przeżycie w przypadku kilku typów nowotworów. Dlatego immunosupresant PD-1/PD-L1 w połączeniu z chemioterapią stał się gorącym punktem w badaniach nad zaawansowanym rakiem żołądka lub rakiem połączenia żołądkowo-przełykowego. W badaniu III fazy KEYNOTE-062 porównywano pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią (cisplatyna plus 5-FU lub kapecytabina) z samą chemioterapią lub samym pembrolizumabem w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego. Jednakże w porównaniu z samą chemioterapią pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią nie mógł znacząco wydłużyć całkowitego przeżycia pacjentów, a ogólny efekt nie był lepszy niż w przypadku samej chemioterapii. Natomiast badanie III fazy KEYNOTE-590, mające na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią (cisplatyna z fluorouracylem) z samą chemioterapią jako leczeniem pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka przełyku i połączenia żołądkowo-przełykowego typu Siwerta, wykazało, że pembrolizumab w skojarzeniu w połączeniu z chemioterapią było znacząco lepsze niż sama chemioterapia . Ani badanie KEYNOTE-062, ani badanie KEYNOTE-590 nie analizowały oddzielnej populacji pacjentów z rakiem połączenia żołądkowo-przełykowego i istnieją pewne różnice w odpowiedzi na leki w zależności od rodzaju tkanki. Dlatego skuteczność pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią w jedynej populacji pacjentów z rakiem połączenia żołądkowo-przełykowego wymaga dalszych badań.