Segurança e eficácia do pembrolizumabe em combinação com FLOT sobre câncer de junção gastroesofágica:

O câncer gástrico, incluindo o câncer da junção gastroesofágica, é o quinto câncer mais comum e a terceira principal causa de morte no mundo. Entre eles, embora a incidência de adenocarcinoma gástrico distal esteja diminuindo, a incidência de câncer da junção gastroesofágica está aumentando. Atualmente, a cirurgia ainda é o principal tratamento para o câncer da junção gastroesofágica. Ao mesmo tempo, o tratamento abrangente multimodo, como quimioterapia e terapia molecular direcionada, pode efetivamente aliviar a progressão patológica, facilitar a ressecção R0 e melhorar a sobrevida geral dos pacientes. Um grande número de ensaios clínicos anteriores sobre a combinação de quimioterapia de primeira linha e medicamentos de alvo molecular no tratamento do câncer gástrico e da junção gastroesofágica demonstraram que apenas o trastuzumabe pode melhorar a taxa de sobrevida global de pacientes Her-2 positivos. Além disso, apesar dos vários regimes de quimioterapia clínica, o tempo médio de sobrevivência do cancro gástrico e do cancro da junção gastroesofágica não é elevado. Portanto, o modo de tratamento do câncer da junção gastroesofágica, especialmente para pacientes Her-2 negativos, precisa ser explorado e melhorado.

Nos últimos anos, os inibidores do ponto de verificação imunológico representados pelos inibidores do receptor de morte programada 1 (PD-1)/ligante do receptor de morte programada 1 (PD-L1) têm sido aplicados ao tratamento de uma variedade de tumores sólidos, como melanoma, células não pequenas câncer de pulmão, carcinoma de células renais, câncer de cabeça e pescoço e câncer urotelial. Tornou-se outra importante estratégia de tratamento após cirurgia, quimioterapia, radioterapia e terapia direcionada. Estudos demonstraram que PD-L1 é altamente expresso em células tumorais e células imunes no câncer gástrico e no câncer da junção gastroesofágica e desempenha um papel fundamental no escape imunológico do tumor, portanto, a via PD-1/PD-L1 se tornará um alvo importante para intervenção eficaz no câncer da junção gastroesofágica. Como inibidor de PD-1, o Pembrolizumab demonstrou ter atividade antitumoral e segurança controlável no câncer da junção gastroesofágica, e foi aprovado pelo FDA dos EUA em setembro de 2017 para câncer gástrico ou da junção gastroesofágica avançado positivo para PD-L1. O estudo de fase Ⅱ KEYNOTE-059 utilizou Pembrolizumabe como agente único no tratamento de terceira linha do câncer gástrico avançado ou da junção gastroesofágica, e os resultados mostraram que tinha segurança controlável em pacientes com PD-L1 positivo, com vantagens óbvias na resposta objetiva taxa (ORR) e duração mediana da resposta (DOR) [12]. A quimioterapia melhora as respostas imunes tumorais, aumentando a imunogenicidade das células tumorais e a sensibilidade à morte imunológica, e a combinação de quimioterapia e inibidores do ponto de controle imunológico demonstrou melhorar a sobrevida global em vários tipos de câncer. Portanto, o imunossupressor PD-1/PD-L1 combinado com quimioterapia tornou-se um ponto quente na pesquisa de câncer gástrico avançado ou câncer da junção gastroesofágica. O estudo de fase 3 KEYNOTE-062 comparou Pembrolizumabe mais quimioterapia (cisplatina mais 5-FU ou capecitabina) com quimioterapia isolada ou Pembrolizumabe isoladamente no tratamento de primeira linha de câncer gástrico avançado ou da junção gastroesofágica. No entanto, em comparação com a quimioterapia isolada, o Pembrolizumab combinado com a quimioterapia não conseguiu prolongar significativamente a sobrevivência global dos pacientes, e o efeito global não foi melhor do que a quimioterapia isolada. Em contraste, o estudo de fase III KEYNOTE-590, concebido para comparar a eficácia e segurança do Pembrolizumab mais quimioterapia (cisplatina mais fluorouracilo) versus quimioterapia isoladamente como tratamento de primeira linha para o cancro avançado do esófago e da junção gastroesofágica tipo I de Siwert, mostrou que o Pembrolizumab combinado com quimioterapia foi significativamente superior à quimioterapia isolada. Nem o estudo KEYNOTE-062 nem o estudo KEYNOTE-590 analisaram uma população separada de pacientes com câncer da junção gastroesofágica, e há algumas diferenças na resposta aos medicamentos por tipo de tecido. Portanto, a eficácia do Pembrolizumabe mais quimioterapia na única população de pacientes com câncer da junção gastroesofágica justifica uma investigação mais aprofundada.