Veiligheid en werkzaamheid van Pembrolizumab in combinatie met FLOT Over gastro-oesofageale junctiekanker:

Maagkanker, inclusief gastro-oesofageale junctiekanker, is de vijfde meest voorkomende kanker en de derde belangrijkste doodsoorzaak ter wereld. Hoewel de incidentie van distaal maagadenocarcinoom afneemt, neemt de incidentie van gastro-oesofageale junctiekanker toe. Op dit moment is een operatie nog steeds de belangrijkste behandeling voor gastro-oesofageale junctiekanker. Tegelijkertijd kan een uitgebreide multimodale behandeling, zoals chemotherapie en moleculair gerichte therapie, de pathologische progressie effectief verlichten, R0-resectie vergemakkelijken en de algehele overleving van patiënten verbeteren. Een groot aantal eerdere klinische onderzoeken naar de combinatie van eerstelijnschemotherapie en moleculair gerichte geneesmiddelen bij de behandeling van maag- en gastro-oesofageale kanker hebben aangetoond dat alleen trastuzumab de algehele overlevingskans van Her-2-positieve patiënten kan verbeteren. Bovendien is de mediane overlevingstijd van maagkanker en gastro-oesofageale junctiekanker, ondanks verschillende klinische chemotherapieregimes, niet hoog. Daarom moet de behandelingswijze van gastro-oesofageale junctiekanker, vooral voor Her-2-negatieve patiënten, worden onderzocht en verbeterd.

De afgelopen jaren zijn remmers van het immuuncontrolepunt, vertegenwoordigd door geprogrammeerde doodsreceptor 1 (PD-1)/geprogrammeerde doodsreceptorligand 1 (PD-L1)-remmers, toegepast bij de behandeling van een verscheidenheid aan solide tumoren zoals melanoom, niet-kleincellige tumoren en tumoren. longkanker, niercelcarcinoom, hoofd-halskanker en urotheelkanker. Het is een andere belangrijke behandelstrategie geworden na chirurgie, chemotherapie, radiotherapie en gerichte therapie. Studies hebben aangetoond dat PD-L1 in hoge mate tot expressie komt in tumorcellen en immuuncellen bij maagkanker en gastro-oesofageale junctiekanker en een sleutelrol speelt bij het ontsnappen van het immuunsysteem aan tumoren. Daarom zal de PD-1/PD-L1-route een belangrijk doelwit worden voor effectieve interventie bij gastro-oesofageale junctiekanker. Er is aangetoond dat Pembrolizumab als PD-1-remmer antitumoractiviteit en beheersbare veiligheid heeft bij gastro-oesofageale junctiekanker, en het werd in september 2017 door de Amerikaanse FDA goedgekeurd voor gevorderde PD-L1-positieve maag- of gastro-oesofageale junctiekanker. In het fase Ⅱ KEYNOTE-059-onderzoek werd Pembrolizumab als enkelvoudig middel gebruikt bij de derdelijnsbehandeling van gevorderde maag- of gastro-oesofageale junctiekanker, en de resultaten toonden aan dat de veiligheid ervan controleerbaar was bij patiënten met PD-L1-positief, met duidelijke voordelen bij de objectieve respons. frequentie (ORR) en mediane responsduur (DOR) [12]. Chemotherapie verbetert de immuunreacties van tumoren door de immunogeniciteit van tumorcellen en de gevoeligheid voor immuundoding te vergroten, en er is aangetoond dat de combinatie van chemotherapie en immuuncontrolepuntremmers de algehele overleving bij verschillende soorten kanker verbetert. Daarom is het PD-1/PD-L1 immunosuppressivum in combinatie met chemotherapie een hotspot geworden in het onderzoek naar gevorderde maagkanker of gastro-oesofageale junctiekanker. In het fase 3-onderzoek KEYNOTE-062 werd Pembrolizumab plus chemotherapie (cisplatine plus 5-FU of capecitabine) vergeleken met alleen chemotherapie of alleen Pembrolizumab in de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maag- of gastro-oesofageale junctiekanker. In vergelijking met alleen chemotherapie kon Pembrolizumab in combinatie met chemotherapie de algehele overleving van patiënten echter niet significant verlengen, en het algehele effect was niet beter dan alleen chemotherapie. Daarentegen toonde het fase III KEYNOTE-590-onderzoek, opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van Pembrolizumab plus chemotherapie (cisplatine plus fluorouracil) te vergelijken met chemotherapie alleen als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde slokdarmkanker en Siwert type I gastro-oesofageale junctiekanker, aan dat Pembrolizumab gecombineerde met chemotherapie was significant superieur aan chemotherapie alleen. Noch het KEYNOTE-062-onderzoek, noch het KEYNOTE-590-onderzoek analyseerden een afzonderlijke populatie patiënten met gastro-oesofageale junctiekanker, en er zijn enkele verschillen in de respons op geneesmiddelen per weefseltype. Daarom rechtvaardigt de werkzaamheid van Pembrolizumab plus chemotherapie bij de enige patiëntenpopulatie met gastro-oesofageale junctiekanker verder onderzoek.