Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit FLOT zum gastroösophagealen Übergangskrebs:

Magenkrebs, einschließlich Krebs des gastroösophagealen Übergangs, ist die fünfthäufigste Krebsart und die dritthäufigste Todesursache weltweit. Unter ihnen nimmt die Inzidenz von Adenokarzinomen des distalen Magens zwar ab, die Inzidenz von Krebs im gastroösophagealen Übergang nimmt jedoch zu. Derzeit ist die Operation immer noch die Hauptbehandlung bei Krebs im gastroösophagealen Übergang. Gleichzeitig kann eine umfassende Multi-Mode-Behandlung wie Chemotherapie und gezielte Molekulartherapie das pathologische Fortschreiten wirksam lindern, die R0-Resektion erleichtern und das Gesamtüberleben der Patienten verbessern. Eine große Anzahl früherer klinischer Studien zur Kombination von Erstlinien-Chemotherapie und zielgerichteten molekularen Arzneimitteln bei der Behandlung von Magenkrebs und Krebs im gastroösophagealen Übergang haben gezeigt, dass nur Trastuzumab die Gesamtüberlebensrate von Her-2-positiven Patienten verbessern kann. Darüber hinaus ist die mittlere Überlebenszeit von Magenkrebs und Krebs im gastroösophagealen Übergang trotz verschiedener klinischer Chemotherapien nicht hoch. Daher muss die Behandlungsweise des gastroösophagealen Übergangskarzinoms, insbesondere für Her-2-negative Patienten, erforscht und verbessert werden.

In den letzten Jahren wurden Immun-Checkpoint-Inhibitoren, dargestellt durch Inhibitoren des programmierten Todesrezeptors 1 (PD-1)/des programmierten Todesrezeptor-Liganden 1 (PD-L1), zur Behandlung einer Vielzahl solider Tumoren wie Melanomen und nicht-kleinzelligen Tumoren eingesetzt Lungenkrebs, Nierenzellkarzinom, Kopf- und Halskrebs und Urothelkrebs. Sie ist nach Operationen, Chemotherapie, Strahlentherapie und gezielter Therapie zu einer weiteren wichtigen Behandlungsstrategie geworden. Studien haben gezeigt, dass PD-L1 in Tumorzellen und Immunzellen bei Magenkrebs und Krebs des gastroösophagealen Übergangs stark exprimiert wird und eine Schlüsselrolle bei der Immunflucht des Tumors spielt. Daher wird der PD-1/PD-L1-Signalweg ein wichtiges Ziel dafür werden wirksame Intervention bei Krebs des gastroösophagealen Übergangs. Als PD-1-Hemmer hat Pembrolizumab nachweislich eine Antitumoraktivität und eine beherrschbare Sicherheit bei Krebs im gastroösophagealen Übergang und wurde im September 2017 von der US-amerikanischen FDA für fortgeschrittenen PD-L1-positiven Magenkrebs oder Krebs im gastroösophagealen Übergang zugelassen. In der Phase-II-Studie KEYNOTE-059 wurde Pembrolizumab als Einzelwirkstoff in der Drittlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs eingesetzt. Die Ergebnisse zeigten, dass es bei Patienten mit PD-L1-positivem Befund eine kontrollierbare Sicherheit aufwies, mit offensichtlichen Vorteilen im objektiven Ansprechen Rate (ORR) und mittlere Ansprechdauer (DOR) [12]. Die Chemotherapie verstärkt die Immunantwort des Tumors, indem sie die Immunogenität der Tumorzellen und die Empfindlichkeit gegenüber der Abtötung des Immunsystems erhöht. Es hat sich gezeigt, dass die Kombination von Chemotherapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren das Gesamtüberleben bei mehreren Krebsarten verbessert. Daher sind PD-1/PD-L1-Immunsuppressiva in Kombination mit Chemotherapie zu einem Hot Spot in der Forschung zu fortgeschrittenem Magenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs geworden. In der Phase-3-Studie KEYNOTE-062 wurde Pembrolizumab plus Chemotherapie (Cisplatin plus 5-FU oder Capecitabin) mit Chemotherapie allein oder Pembrolizumab allein in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magen- oder gastroösophagealen Übergangskrebs verglichen. Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie konnte Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie jedoch das Gesamtüberleben der Patienten nicht signifikant verlängern, und die Gesamtwirkung war nicht besser als bei einer alleinigen Chemotherapie. Im Gegensatz dazu zeigte die Phase-III-Studie KEYNOTE-590, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab plus Chemotherapie (Cisplatin plus Fluorouracil) mit der alleinigen Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs und gastroösophagealem Übergangskrebs vom Siwert-Typ I vergleichen sollte, dass Pembrolizumab kombiniert wurde mit Chemotherapie war der alleinigen Chemotherapie deutlich überlegen. Weder in der KEYNOTE-062-Studie noch in der KEYNOTE-590-Studie wurde eine separate Population von Patienten mit Krebs im gastroösophagealen Übergang untersucht, und es gibt einige Unterschiede in der Reaktion auf Medikamente je nach Gewebetyp. Daher erfordert die Wirksamkeit von Pembrolizumab plus Chemotherapie bei der einzigen Patientenpopulation mit Krebs im gastroösophagealen Übergang weitere Untersuchungen.