Sikkerhed og effekt af Pembrolizumab i kombination med FLOT Om gastroøsofageal Junction Cancer:

Mavekræft, herunder gastroøsofageal overgangskræft, er den femte mest almindelige kræftsygdom og den tredje hyppigste dødsårsag i verden. Blandt dem, selvom forekomsten af ​​distalt gastrisk adenocarcinom er faldende, er forekomsten af ​​gastroøsofageal junction cancer stigende. På nuværende tidspunkt er kirurgi stadig den vigtigste behandling af kræft i gastroøsofageal junction. Samtidig kan multi-mode omfattende behandling såsom kemoterapi og molekylær målrettet terapi effektivt lindre patologisk progression, lette R0-resektion og forbedre patienternes samlede overlevelse. Et stort antal tidligere kliniske forsøg med kombinationen af ​​første-line kemoterapi og molekylært målrettede lægemidler til behandling af gastrisk og gastroøsofageal junction cancer har vist, at kun trastuzumab kan forbedre den samlede overlevelsesrate for Her-2 positive patienter. På trods af forskellige kliniske kemoterapiregimer er den mediane overlevelsestid for gastrisk cancer og gastroøsofageal junction-kræft desuden ikke høj. Derfor skal behandlingsmetoden for gastroøsofageal junction cancer, især for Her-2 negative patienter, udforskes og forbedres.

I de senere år er immun checkpoint-hæmmere repræsenteret ved programmeret dødsreceptor 1 (PD-1)/programmeret dødsreceptorligand 1 (PD-L1) hæmmere blevet anvendt til behandling af en række solide tumorer såsom melanom, ikke-småcellede lungekræft, nyrecellekræft, hoved-halskræft og urotelkræft. Det er blevet en anden vigtig behandlingsstrategi efter operation, kemoterapi, strålebehandling og målrettet terapi. Undersøgelser har vist, at PD-L1 er højt udtrykt i tumorceller og immunceller i mavekræft og gastroøsofageal junction cancer og spiller en nøglerolle i tumorimmunescape, derfor vil PD-1/PD-L1-vejen blive et vigtigt mål for effektiv intervention i gastroøsofageal junction cancer. Som en PD-1-hæmmer har Pembrolizumab vist sig at have antitumoraktivitet og håndterbar sikkerhed ved gastroøsofageal junction cancer og blev godkendt af US FDA i september 2017 til avanceret PD-L1-positiv gastrisk eller gastroøsofageal junction cancer. Fase Ⅱ KEYNOTE-059 forsøget brugte Pembrolizumab som et enkelt middel i tredjelinjebehandlingen af ​​fremskreden gastrisk eller gastroøsofageal junction cancer, og resultaterne viste, at det havde kontrollerbar sikkerhed hos patienter med PD-L1 positive, med åbenlyse fordele i objektiv respons rate (ORR) og median varighed af respons (DOR) [12]. Kemoterapi øger tumorimmunresponser ved at øge tumorcelleimmunogenicitet og følsomhed over for immundrab, og kombinationen af ​​kemoterapi og immuncheckpoint-hæmmere har vist sig at forbedre den samlede overlevelse i flere cancertyper. Derfor er PD-1/PD-L1 immunsuppressiv kombineret med kemoterapi blevet et hot spot i forskningen af ​​avanceret gastrisk cancer eller gastroøsofageal junction cancer. Fase 3 KEYNOTE-062-studiet sammenlignede Pembrolizumab plus kemoterapi (cisplatin plus 5-FU eller capecitabin) med kemoterapi alene eller Pembrolizumab alene i førstelinjebehandlingen af ​​fremskreden gastrisk eller gastroøsofageal overgangskræft. Sammenlignet med kemoterapi alene kunne Pembrolizumab kombineret med kemoterapi imidlertid ikke forlænge patienternes samlede overlevelse signifikant, og den samlede effekt var ikke bedre end kemoterapi alene. I modsætning hertil viste fase III KEYNOTE-590-studiet, designet til at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​Pembrolizumab plus kemoterapi (cisplatin plus fluorouracil) versus kemoterapi alene som førstelinjebehandling for avanceret esophageal og Siwert type I gastroøsofageal junction cancer, at Pembrolizumab kombinerede med kemoterapi var signifikant bedre end kemoterapi alene. Hverken KEYNOTE-062-studiet eller KEYNOTE-590-studiet analyserede en separat population af patienter med gastroøsofageal junction cancer, og der er nogle forskelle i respons på lægemidler efter vævstype. Effekten af ​​Pembrolizumab plus kemoterapi i den eneste patientpopulation med gastroøsofageal junction cancer berettiger derfor yderligere undersøgelse.