F01 v léčbě středně těžkého až těžkého refrakterního systémového lupus erythematodes

Kritéria pro zařazení:

- Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení do studie:

1. Věk ≥18 a ≤65 let, pohlaví neomezeno.

2. Subjekty se středně těžkou až těžkou refrakterní SLE musí splňovat všechna následující kritéria:

   • Diagnostika SLE alespoň 24 týdnů před screeningem v souladu s klasifikačními kritérii SLE Evropské federace revmatologických společností (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019 při screeningu;
   • Žadatelé musí při screeningu splňovat jedno z následujících kritérií: a. pozitivní na antinukleární protilátky (ANA); b. Pozitivní anti-dsDNA protilátka;c. Pozitivní anti-Smith protilátka;
   • SLEDAI-2000 skóre ≥ 8 při screeningu

3. Dostávali adekvátní standardní dávky glukokortikoidů, antimalarika, imunosupresiva/imunomodulátory a alespoň jednu biologickou látku po dobu nejméně 2 měsíců před screeningem, přičemž stabilní dávka > onemocnění zůstalo aktivní po 2 týdnech léčby. Perorální glukokortikoidy musí splňovat následující požadavky: 1) Prednison (nebo ekvivalent) ≥ 7,5 mg/den a ≤ 60 mg/den. 2) Při použití v kombinaci s imunosupresivy a/nebo biologickými přípravky není požadována minimální denní dávka glukokortikoidů. Krevní rutina do 7 dnů po čisté kondicionační chemoterapii splňuje následující požadavky:

   • Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Počet krevních destiček (PLT) ≥ 50×109/l.

4. Přiměřená funkce jater, ledvin, plic a srdce, definovaná jako:

   1. Sérové ​​ALT a AST ≤ 2,5násobek horní hranice normy;
   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kde musí být celkový bilirubin ≤ 3,0násobek horní hranice normy;
   3. clearance kreatininu (odhadovaná podle Cockcroft Gaultova vzorce) (příloha 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Nasycení kyslíkem ≥ 92 % v podmínkách bez kyslíku při vnitřní ventilaci; Žádný klinicky významný pleurální výpotek;
   5. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %; Echokardiografie k potvrzení nepřítomnosti perikardiálního výpotku; Na EKG nebyly žádné klinicky významné abnormální nálezy.
5. Subjekty, které dostávají podpůrnou terapii hematopoetickým růstovým faktorem, včetně erytropoetinu (EPO), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a agonistů krevních destiček (TPO) atd., musí mít 2týdenní interval mezi poslední terapií podporující růstový faktor a hodnocením období screeningu; Pacienti, kteří dostávají transfuze krevních produktů, by měli mít mezi screeningovým vyšetřením krevních destiček a poslední transfuzí krevních destiček alespoň 1 týden a mezi screeningovým vyšetřením hemoglobinu a poslední transfuzí červených krvinek alespoň 2 týdny.
6. Během období screeningu musí mít ženy ve fertilním věku negativní výsledek těhotenského testu v séru (ženy, které byly chirurgicky sterilizovány nebo po menopauze alespoň 2 roky, se považují za ženy, které nemohou otěhotnět). Ženy ve fertilním věku a muži musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu klinické studie a 1 rok po poslední dávce studijní léčby; Zároveň by měl být přijat závazek nedarovat vajíčka (oocyty, oocyty)/spermie pro asistovanou reprodukci do 1 roku po poslední studii.
7. Dobrovolně se účastnit klinických studií a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebudou do této klinické studie přijaty:

  1. Známé alergie, přecitlivělost, intolerance nebo kontraindikace na F01 nebo jakoukoli složku léků, které mohou být použity ve studii (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu, tocilizumabu), nebo subjekty, které měly v minulosti závažné alergické reakce.
  2. Těžká lupusová nefritida (definovaná jako bílkovina v moči > 6 g/24 hodin nebo sérový kreatinin > 2,5 mg/dl nebo 221 μmol/l) během 3 měsíců před screeningem nebo vyžadující aktivní nefritidu s léky zakázanými protokolem nebo vyžadující hemodialýzu nebo léčbu prednisonem ≥100 mg/d nebo ekvivalentními glukokortikoidy ≥po dobu 14 dnů.
  3. Předchozí anamnéza nebo patologické změny klinicky významného onemocnění centrálního nervového systému, včetně, aniž by byl výčet omezující, lupusové encefalopatie, záchvatů, cerebrovaskulární příhody (ischémie/hemoragie), demence, cerebelárního onemocnění, syndromu organické encefalopatie, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému nebo psychiatrického onemocnění .
  4. V kombinaci se závažnými plicními chorobami, jako je plicní hypertenze s funkční klasifikací Světové zdravotnické organizace ≥ úroveň 3, vyžadující kyslíkovou terapii s maskou na uskladnění kyslíku nebo neinvazivním nebo invazivním ventilátorem k usnadnění dýchání při screeningu;

  5. Nestabilní kardiovaskulární funkce:

     1. Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem;
     2. Nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před screeningem;
     3. Nekontrolované, klinicky významné srdeční arytmie (např. setrvalá ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes);
     4. Mobitz typ II. atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně;
     5. městnavé srdeční selhání třídy New York Cardiac Function Association ≥ 3;
     6. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) nebo současná hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
  6. Pacienti s anamnézou souběžné malignity, včetně polymyozitidy/dermatomyozitidy související s nádorem. Vyloučeni jsou pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže, karcinomem in situ děložního čípku, lokálním karcinomem prostaty, karcinomem močového měchýře v nízkém stadiu, duktálním karcinomem in situ nebo pacienti, u kterých se v posledních 2 letech neprokázala recidiva a nepotřebují léčbu. .
  7. Nekontrolovaná aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální infekce nebo jiné infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky, antivirovými nebo antifungálními léky během 14 dnů před kondicionační chemoterapií; Tyto léky však lze použít k profylaktické léčbě (včetně intravenózního použití).
  8. Riziko aktivní tuberkulózy při screeningu, bez ohledu na dokončení adekvátní léčby, včetně přítomnosti známek nebo příznaků aktivní tuberkulózy (jako je horečka, kašel, noční pocení a ztráta hmotnosti), jak posoudil zkoušející při screeningu; Zobrazování hrudníku (např. rentgen hrudníku, CT sken hrudníku) dokumentované při screeningu nebo kdykoli během 6 měsíců před screeningem ukazujícím na aktivní tuberkulózu; Důkaz latentní tuberkulózní infekce, jako je pozitivní test uvolňování γ-interferonu, při screeningu.
  9. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) při screeningu. Subjekty, které jsou HBsAg pozitivní a/nebo HBcAb pozitivní, ale HBV-DNA negativní a/nebo HCVAb pozitivní, ale HCV-RNA negativní, mohou být zapsány (pokud zpráva na místě obsahuje rozsah referenčních hodnot, horní hranice normálu pro HBV -DNA a HCV-RNA testy jsou založeny na testovacích hodnotách každého místa a vyšší než horní limit testovacích hodnot je definován jako „pozitivní“ Pokud zpráva o místě ukazuje pouze „negativní/pozitivní“, pozitivní je založeno na výsledek zkušebního protokolu).
  10. Známá pozitivita sérových protilátek proti viru HIV nebo aktivní infekce HIV v anamnéze, stejně jako pozitivní protilátky proti syfilis.

  11. V předepsaném časovém rámci před drenážní kondicionační chemoterapií podstoupili následující léčbu:

      1. Přijatá autologní/alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců;
      2. Během 6 týdnů byla přijata terapie ultrafialovým zářením;
      3. Přijatá makromolekulární terapie (kromě anti-CD20 monoklonálních protilátek) během 4 týdnů nebo 3 poločasů (podle toho, co je delší); Přijatá anti-CD20 monoklonální protilátka během 4 týdnů;
      4. Obdrželi malou molekulu cílenou terapii během 2 týdnů nebo 3 poločasů (podle toho, co je delší);
      5. velký chirurgický zákrok nebo živé očkování do 4 týdnů;
      6. Během 4 týdnů obdrželi zkušební léčbu (s výjimkou definitivní kontrolní skupiny s placebem);
  12. Těhotné nebo kojící ženy.
  13. Použití souběžných léků/souběžné léčby výslovně zakázané protokolem během období screeningu.
  14. Přítomnost jakékoli život ohrožující nemoci, zdravotního stavu nebo dysfunkce orgánového systému, která podle názoru zkoušejícího může ovlivnit bezpečnost subjektu nebo dodržování studie.