F01 i behandling av moderat til alvorlig refraktær systemisk lupus erythematosus

Inklusjonskriterier:

– Deltakere må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å bli registrert i studien:

1. Alder ≥18 og ≤65 år, ubegrenset med kjønn.

2. Personer med moderat til alvorlig refraktær SLE må oppfylle alle følgende kriterier:

   • Diagnose av SLE minst 24 uker før screening i henhold til European Federation of Rheumatological Societies (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019 SLE-klassifiseringskriterier ved screening;
   • Søkere må oppfylle ett av følgende kriterier ved screening: a. positiv for antinukleært antistoff (ANA); b. Positivt anti-dsDNA-antistoff;c. Positivt anti-Smith antistoff;
   • SLEDAI-2000 score ≥ 8 ved visning

3. Har mottatt tilstrekkelige standarddoser av glukokortikoider, antimalariamidler, immunsuppressiva/immunmodulatorer og minst ett biologisk middel i minst 2 måneder før screening, med stabil dose > sykdom forblir aktiv etter 2 ukers behandling. Orale glukokortikoider må oppfylle følgende krav: 1) Prednison (eller tilsvarende) ≥ 7,5 mg/dag og ≤ 60 mg/dag. 2) Når det brukes i kombinasjon med immundempende midler og/eller biologiske midler, er det ikke noe minimumskrav til daglig dose for glukokortikoider. Blodrutinen innen 7 dager etter klar, gjennomvåt kondisjonerende kjemoterapi oppfyller følgende krav:

   • Absolutt nøytrofilverdi (ANC) ≥ 1,5×109/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 80g/L;
   • Blodplateantall (PLT) ≥ 50×109/L.

4. Tilstrekkelig lever-, nyre-, lunge- og hjertefunksjon, definert som:

   1. Serum ALT og ASAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense;
   2. Total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense, bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom, hvor total bilirubin må være ≤ 3,0 ganger øvre normalgrense;
   3. kreatininclearance (estimert ved Cockcroft Gaults formel) (vedlegg 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Oksygenmetning på ≥ 92 % under ikke-oksygenerte forhold under innendørs ventilasjon; Ingen klinisk signifikant pleural effusjon;
   5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %; ekkokardiografi for å bekrefte fravær av perikardiell effusjon; Det var ingen klinisk signifikante unormale funn på EKG.
5. Personer som mottar hematopoetisk vekstfaktorstøttende behandling, inkludert erytropoietin (EPO), granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) og blodplateagonister (TPO), etc., må ha en 2-ukers gap mellom siste vekstfaktorstøttende behandling og screeningsperiodevalueringen; Pasienter som får blodprodukttransfusjoner bør ha minst 1 uke mellom screening av blodplatevurdering og siste blodplatetransfusjon, og minst 2 uker mellom screening hemoglobinvurdering og siste røde blodcelletransfusjon.
6. I løpet av screeningsperioden må kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder ha et negativt serumgraviditetstestresultat (kvinner som har vært kirurgisk sterilisert eller postmenopausale i minst 2 år anses som ikke i fertil alder). Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele den kliniske studieperioden og i 1 år etter siste dose av studiebehandlingen; Samtidig bør det forpliktes til ikke å donere egg (oocytter, oocytter)/spermier for assistert befruktning innen 1 år etter siste studiebehandling.
7. Delta frivillig i kliniske studier og signere informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil ikke bli tatt opp til denne kliniske studien:

  1. Kjente allergier, overfølsomhet, intoleranse eller kontraindikasjoner mot F01 eller en hvilken som helst ingrediens i legemidler som kan brukes i studien (inkludert fludarabin, cyklofosfamid, tocilizumab), eller personer som har hatt alvorlige allergiske reaksjoner tidligere.
  2. Alvorlig lupus nefritt (definert som urinprotein >6g/24 timer eller serumkreatinin >2,5mg/dL eller 221μmol/L) innen 3 måneder før screening, eller krever aktiv nefritt med legemidler som er forbudt i henhold til protokollen, eller krever hemodialyse eller behandling med prednison ≥100 mg/d eller tilsvarende glukokortikoider ≥i 14 dager.
  3. Tidligere historie eller patologiske endringer av klinisk signifikant sykdom i sentralnervesystemet, inkludert men ikke begrenset til lupusencefalopati, anfall, cerebrovaskulær ulykke (iskemi/blødning), demens, cerebellar sykdom, organisk encefalopatisyndrom, encefalitt, vaskulitt i sentralnervesystemet eller psykiatrisk sykdom .
  4. Kombinert med alvorlige lungesykdommer, slik som pulmonal hypertensjon med Verdens helseorganisasjons funksjonsklassifisering ≥ nivå 3, som krever oksygenbehandling med oksygenlagringsmaske eller ikke-invasiv eller invasiv ventilator for å hjelpe pusten ved screening;

  5. Ustabil kardiovaskulær funksjon:

     1. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening;
     2. Ustabil angina innen 3 måneder før screening;
     3. Ukontrollerte, klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes);
     4. Mobitz type II. andre grads eller tredje grads atrioventrikulær blokkering;
     5. New York Cardiac Function Association Klasse ≥ 3 kongestiv hjertesvikt;
     6. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) eller samtidig hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
  6. Pasienter med en historie med samtidig malignitet, inkludert tumorassosiert polymyositt/dermatomyositt. Pasienter med ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, lokal prostatakreft, lavstadium blærekreft, duktalt karsinom in situ, eller pasienter som ikke har noen tegn på tilbakefall de siste 2 årene og ikke trenger behandling, er ekskludert. .
  7. Ukontrollert aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell infeksjon eller andre infeksjoner som krever behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller soppdrepende legemidler innen 14 dager før gjennomvåtkondisjonerende kjemoterapi; Disse legemidlene kan imidlertid brukes til profylaktisk behandling (inkludert intravenøs bruk).
  8. Risiko for aktiv tuberkulose ved screening, uavhengig av fullføring av adekvat behandling, inkludert tilstedeværelse av tegn eller symptomer på aktiv tuberkulose (som feber, hoste, nattesvette og vekttap) som bedømt av etterforskeren ved screening; Imaging av brystet (f.eks. røntgen av thorax, CT-skanning av brystet) dokumentert ved screening eller når som helst innen 6 måneder før screening som viser aktiv tuberkulose; Bevis på latent tuberkuloseinfeksjon, for eksempel en positiv γ-interferonfrigjøringstest, ved screening.
  9. Aktivt hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) infeksjon ved screening. Forsøkspersoner som er HBsAg-positive og/eller HBcAb-positive, men HBV-DNA-negative, og/eller HCVAb-positive, men HCV-RNA-negative, tillates registrert (hvis stedsrapporten inkluderer en rekke referanseverdier, den øvre normalgrensen for HBV -DNA- og HCV-RNA-tester er basert på testverdiene for hvert sted, og høyere enn øvre grense for testverdier er definert som "positiv" Hvis stedsrapporten kun viser "negativ/positiv", er det positive basert på testrapportresultatet).
  10. Kjent serum HIV-virus antistoff positivitet eller historie med aktiv HIV-infeksjon, samt syfilis antistoff positiv.

  11. Fikk følgende behandlinger innen den foreskrevne tidsrammen før rennende kondisjonerende kjemoterapi:

      1. Mottok autolog/allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder;
      2. Mottok ultrafiolett strålebehandling innen 6 uker;
      3. Mottok makromolekylbehandling (unntatt anti-CD20 monoklonale antistoffer) innen 4 uker eller 3 halveringstider (avhengig av hva som er lengst); Mottok anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling innen 4 uker;
      4. Mottok målrettet behandling med små molekyler innen 2 uker eller 3 halveringstider (avhengig av hva som er lengst);
      5. Større operasjon eller levende vaksinasjon innen 4 uker;
      6. Mottok en prøvebehandling innen 4 uker (unntatt i den definitive placebokontrollgruppen);
  12. Gravide eller ammende kvinner.
  13. Bruk av samtidige medisiner/samtidige behandlinger som er uttrykkelig forbudt i henhold til protokollen under screeningsperioden.
  14. Tilstedeværelse av enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som, etter etterforskerens oppfatning, kan påvirke forsøkspersonens sikkerhet eller etterlevelse av studien.