F01 bei der Behandlung von mittelschwerem bis schwerem refraktärem systemischem Lupus erythematodes

Einschlusskriterien:

- Teilnehmer müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Alter ≥18 und ≤65 Jahre, Geschlecht unbegrenzt.

2. Probanden mit mittelschwerem bis schwerem refraktärem SLE müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Diagnose von SLE mindestens 24 Wochen vor dem Screening gemäß den SLE-Klassifizierungskriterien der European Federation of Rheumatological Societies (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019 beim Screening;
   • Bewerber müssen beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen: a. positiv für antinukleäre Antikörper (ANA); B. Positiver Anti-dsDNA-Antikörper;c. Positiver Anti-Smith-Antikörper;
   • SLEDAI-2000-Score ≥ 8 beim Screening

3. Sie haben vor dem Screening mindestens 2 Monate lang ausreichende Standarddosen von Glukokortikoiden, Antimalariamitteln, Immunsuppressiva/Immunmodulatoren und mindestens einem biologischen Wirkstoff erhalten, mit einer stabilen Dosis > die Krankheit bleibt nach 2-wöchiger Behandlung aktiv. Orale Glukokortikoide müssen die folgenden Anforderungen erfüllen: 1) Prednison (oder Äquivalent) ≥ 7,5 mg/Tag und ≤ 60 mg/Tag. 2) Bei der Kombination mit Immunsuppressiva und/oder Biologika ist für Glukokortikoide keine Mindesttagesdosis erforderlich. Die Blutuntersuchung innerhalb von 7 Tagen nach einer klar durchnässenden, konditionierenden Chemotherapie erfüllt die folgenden Anforderungen:

   • Absoluter Neutrophilenwert (ANC) ≥ 1,5×109/L;
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 80 g/L;
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 50×109/L.

4. Ausreichende Leber-, Nieren-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

   1. Serum-ALT und AST ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fache Obergrenze des Normalwerts sein muss;
   3. Kreatinin-Clearance (geschätzt nach der Formel von Cockcroft Gault) (Anhang 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Sauerstoffsättigung von ≥ 92 % unter sauerstofffreien Bedingungen und Innenbelüftung; Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss;
   5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %; Echokardiographie zur Bestätigung des Fehlens eines Perikardergusses; Es gab keine klinisch signifikanten abnormalen Befunde im EKG.
5. Probanden, die eine unterstützende Therapie mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren erhalten, einschließlich Erythropoietin (EPO), Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Thrombozytenagonisten (TPO) usw., müssen a 2-wöchige Lücke zwischen der letzten Wachstumsfaktor-unterstützenden Therapie und der Bewertung des Screening-Zeitraums; Bei Patienten, die Blutprodukttransfusionen erhalten, sollte zwischen der Screening-Bewertung der Blutplättchen und der letzten Thrombozytentransfusion mindestens eine Woche und zwischen der Screening-Hämoglobin-Bewertung und der letzten Transfusion roter Blutkörperchen mindestens 2 Wochen vergehen.
6. Während des Screening-Zeitraums müssen weibliche Probanden im gebärfähigen Alter ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben (Frauen, die seit mindestens 2 Jahren chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal waren, gelten als nicht im gebärfähigen Alter). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen während des gesamten klinischen Studienzeitraums und für ein Jahr nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden; Gleichzeitig sollte eine Verpflichtung eingegangen werden, innerhalb eines Jahres nach der letzten Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Oozyten)/Spermien zur assistierten Reproduktion zu spenden.
7. Nehmen Sie freiwillig an klinischen Studien teil und unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht zu dieser klinischen Studie zugelassen:

  1. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegen F01 oder einen der Inhaltsstoffe von Arzneimitteln, die in der Studie verwendet werden können (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid, Tocilizumab) oder Probanden, die in der Vergangenheit schwere allergische Reaktionen hatten.
  2. Schwere Lupusnephritis (definiert als Urinprotein >6 g/24 Stunden oder Serumkreatinin >2,5 mg/dl oder 221 μmol/L) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder wenn eine aktive Nephritis mit im Protokoll verbotenen Arzneimitteln erforderlich ist oder eine Hämodialyse oder eine Behandlung mit Prednison ≥ 100 mg/Tag oder gleichwertigen Glukokortikoiden ≥ für 14 Tage erforderlich ist.
  3. Vorgeschichte oder pathologische Veränderungen einer klinisch bedeutsamen Erkrankung des Zentralnervensystems, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lupus-Enzephalopathie, Krampfanfälle, zerebrovaskulärer Unfall (Ischämie/Blutung), Demenz, Kleinhirnerkrankung, organisches Enzephalopathiesyndrom, Enzephalitis, Vaskulitis des Zentralnervensystems oder psychiatrische Erkrankung .
  4. In Kombination mit schweren Lungenerkrankungen wie pulmonaler Hypertonie mit einer Funktionsklassifizierung der Weltgesundheitsorganisation ≥ Stufe 3, die eine Sauerstofftherapie mit einer Sauerstoffspeichermaske oder einem nicht-invasiven oder invasiven Beatmungsgerät zur Unterstützung der Atmung beim Screening erfordern;

  5. Instabile Herz-Kreislauf-Funktion:

     1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
     2. Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
     3. Unkontrollierte, klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes);
     4. Mobitz Typ II. atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades;
     5. New York Cardiac Function Association Klasse ≥ 3 dekompensierte Herzinsuffizienz;
     6. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder begleitende hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie;
  6. Patienten mit einer Vorgeschichte von begleitenden bösartigen Erkrankungen, einschließlich tumorassoziierter Polymyositis/Dermatomyositis. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, lokalem Prostatakrebs, Blasenkrebs im unteren Stadium, duktalem Karzinom in situ oder Patienten, bei denen in den letzten 2 Jahren keine Anzeichen eines Rezidivs aufgetreten sind und die keine Behandlung benötigen, sind ausgeschlossen .
  7. Unkontrollierte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle Infektionen oder andere Infektionen, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen vor der konditionierenden Chemotherapie erfordern; Diese Medikamente können jedoch zur prophylaktischen Behandlung (einschließlich intravenöser Anwendung) eingesetzt werden.
  8. Risiko einer aktiven Tuberkulose beim Screening, unabhängig vom Abschluss einer angemessenen Behandlung, einschließlich des Vorhandenseins von Anzeichen oder Symptomen einer aktiven Tuberkulose (wie Fieber, Husten, Nachtschweiß und Gewichtsverlust), wie vom Prüfer beim Screening beurteilt; Bildgebung des Brustkorbs (z. B. Röntgenaufnahme des Brustkorbs, CT-Scan des Brustkorbs), die beim Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening dokumentiert wird und eine aktive Tuberkulose zeigt; Nachweis einer latenten Tuberkulose-Infektion, z. B. ein positiver γ-Interferon-Freisetzungstest, beim Screening.
  9. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening. Probanden, die HBsAg-positiv und/oder HBcAb-positiv, aber HBV-DNA-negativ und/oder HCVAb-positiv, aber HCV-RNA-negativ sind, dürfen eingeschrieben werden (wenn der Standortbericht einen Bereich von Referenzwerten enthält, die Obergrenze des Normalwerts für HBV). -DNA- und HCV-RNA-Tests basieren auf den Testwerten der einzelnen Standorte, und höher als die Obergrenze der Testwerte wird als „positiv“ definiert. Wenn der Standortbericht nur „negativ/positiv“ anzeigt, basiert das Positive auf das Ergebnis des Prüfberichts).
  10. Bekannter HIV-Antikörper-Positivität im Serum oder Vorgeschichte einer aktiven HIV-Infektion sowie Syphilis-Antikörper-positiv.

  11. Erhielt die folgenden Behandlungen innerhalb des vorgeschriebenen Zeitrahmens vor der durchnässten konditionierenden Chemotherapie:

      1. innerhalb von 3 Monaten eine autologe/allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten;
      2. Innerhalb von 6 Wochen eine UV-Strahlentherapie erhalten;
      3. innerhalb von 4 Wochen oder 3 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine Makromolekültherapie (ausgenommen monoklonale Anti-CD20-Antikörper) erhalten haben; Erhielt innerhalb von 4 Wochen eine Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern;
      4. Innerhalb von 2 Wochen oder 3 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen erhalten;
      5. Größere Operation oder Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen;
      6. Erhielt innerhalb von 4 Wochen eine Probebehandlung (außer in der definitiven Placebo-Kontrollgruppe);
  12. Schwangere oder stillende Frauen.
  13. Die Verwendung von Begleitmedikamenten/Begleitbehandlungen ist im Protokoll während des Screening-Zeitraums ausdrücklich verboten.
  14. Vorliegen einer lebensbedrohlichen Krankheit, eines medizinischen Zustands oder einer Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden oder die Studiencompliance beeinträchtigen kann.