F01 bij de behandeling van matige tot ernstige refractaire systemische lupus erythematosus

Inclusiecriteria:

- Deelnemers moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om aan het onderzoek te kunnen deelnemen:

1. Leeftijd ≥18 en ≤65 jaar oud, geslacht onbeperkt.

2. Personen met matige tot ernstige refractaire SLE moeten aan alle volgende criteria voldoen:

   • Diagnose van SLE minimaal 24 weken vóór screening in overeenstemming met de SLE-classificatiecriteria van de European Federation of Rheumatological Societies (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019 bij screening;
   • Aanvragers moeten bij de screening aan een van de volgende criteria voldoen: positief voor antinucleair antilichaam (ANA); B. Positief anti-dsDNA-antilichaam; c. Positief anti-Smith-antilichaam;
   • SLEDAI-2000-score ≥ 8 bij screening

3. Gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening adequate standaarddoses glucocorticoïden, antimalariamiddelen, immunosuppressiva/immunomodulatoren en ten minste één biologisch middel hebben gekregen, waarbij een stabiele dosis ziekte actief blijft na 2 weken behandeling. Orale glucocorticoïden moeten aan de volgende vereisten voldoen: 1) Prednison (of gelijkwaardig) ≥ 7,5 mg/dag en ≤ 60 mg/dag. 2) Bij gebruik in combinatie met immunosuppressiva en/of biologische geneesmiddelen is er geen minimale dagelijkse dosis vereist voor glucocorticoïden. De bloedroutine binnen 7 dagen na een heldere, conditionerende chemotherapie voldoet aan de volgende vereisten:

   • Absolute neutrofielenwaarde (ANC) ≥ 1,5×109/l;
   • Hemoglobine (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 50×109/l.

4. Adequate lever-, nier-, long- en hartfunctie, gedefinieerd als:

   1. Serum ALT en AST ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal;
   2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal, behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, waar het totale bilirubine ≤ 3,0 keer de bovengrens van normaal moet zijn;
   3. creatinineklaring (geschat volgens de formule van Cockcroft Gault) (bijlage 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Zuurstofverzadiging van ≥ 92% in niet-zuurstofrijke omstandigheden bij binnenventilatie; Geen klinisch significante pleurale effusie;
   5. Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 50%; Echocardiografie om de afwezigheid van pericardiale effusie te bevestigen; Er waren geen klinisch significante abnormale bevindingen op het ECG.
5. Patiënten die een ondersteunende therapie met hematopoëtische groeifactoren krijgen, waaronder erytropoëtine (EPO), granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) en bloedplaatjesagonisten (TPO), enz., moeten een Tussenruimte van twee weken tussen de laatste ondersteunende therapie met groeifactoren en de evaluatie van de screeningsperiode; Patiënten die bloedproducttransfusies krijgen, moeten minstens 1 week hebben tussen de screening van bloedplaatjes en de laatste bloedplaatjestransfusie, en minstens 2 weken tussen de screening van hemoglobine en de laatste transfusie met rode bloedcellen.
6. Tijdens de screeningsperiode moeten vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben (vrouwen die ten minste 2 jaar operatief zijn gesteriliseerd of postmenopauzaal zijn geweest, worden geacht niet vruchtbaar te zijn). Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de gehele klinische onderzoeksperiode en gedurende 1 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; Tegelijkertijd moet de toezegging worden gedaan om binnen 1 jaar na de laatste onderzoeksbehandeling geen eieren (oöcyten, oöcyten)/sperma te doneren voor geassisteerde voortplanting.
7. Neem vrijwillig deel aan klinische onderzoeken en onderteken geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, worden niet tot dit klinische onderzoek toegelaten:

  1. Bekende allergieën, overgevoeligheid, intolerantie of contra-indicaties voor F01 of enig ingrediënt van geneesmiddelen die mogelijk in het onderzoek worden gebruikt (waaronder fludarabine, cyclofosfamide, tocilizumab), of proefpersonen die in het verleden ernstige allergische reacties hebben gehad.
  2. Ernstige lupus nefritis (gedefinieerd als urine-eiwit >6 g/24 uur of serumcreatinine >2,5 mg/dl of 221 μmol/l) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of waarvoor actieve nefritis nodig is met geneesmiddelen die door het protocol verboden zijn, of waarvoor hemodialyse of behandeling met prednison ≥100 mg/dag of gelijkwaardige glucocorticoïden ≥gedurende 14 dagen nodig is.
  3. Voorgeschiedenis of pathologische veranderingen van klinisch significante ziekten van het centrale zenuwstelsel, inclusief maar niet beperkt tot lupus-encefalopathie, toevallen, cerebrovasculair accident (ischemie/bloeding), dementie, cerebellaire ziekte, organische-encefalopathiesyndroom, encefalitis, vasculitis van het centrale zenuwstelsel of psychiatrische ziekte .
  4. Gecombineerd met ernstige longziekten, zoals pulmonale hypertensie met functionele classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie ≥ niveau 3, waarbij zuurstoftherapie met een zuurstofopslagmasker of een niet-invasief of invasief beademingsapparaat nodig is om te helpen ademen tijdens de screening;

  5. Onstabiele cardiovasculaire functie:

     1. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
     2. Instabiele angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan screening;
     3. Ongecontroleerde, klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes);
     4. Mobitz-type II. tweedegraads of derdegraads atrioventriculair blok;
     5. New York Cardiac Function Association Klasse ≥ 3 congestief hartfalen;
     6. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) of gelijktijdige hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
  6. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelijktijdige maligniteit, waaronder tumorgeassocieerde polymyositis/dermatomyositis. Patiënten met niet-melanoom huidkanker, carcinoom in situ van de baarmoederhals, lokale prostaatkanker, blaaskanker in een laag stadium, ductaal carcinoom in situ, of patiënten die in de afgelopen 2 jaar geen bewijs van recidief hebben en geen behandeling nodig hebben, worden uitgesloten .
  7. Ongecontroleerde actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële infectie of andere infecties die behandeling vereisen met intraveneuze antibiotica, antivirale of antischimmelmiddelen binnen 14 dagen voorafgaand aan de drenkende conditionerende chemotherapie; Deze geneesmiddelen kunnen echter worden gebruikt voor profylactische behandeling (inclusief intraveneus gebruik).
  8. Risico op actieve tuberculose bij screening, ongeacht de voltooiing van een adequate behandeling, inclusief de aanwezigheid van tekenen of symptomen van actieve tuberculose (zoals koorts, hoesten, nachtelijk zweten en gewichtsverlies), zoals beoordeeld door de onderzoeker tijdens de screening; Beeldvorming van de borstkas (bijv. röntgenfoto van de borstkas, CT-scan van de borstkas) gedocumenteerd tijdens de screening of op enig moment binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, waarbij actieve tuberculose wordt aangetoond; Bewijs van een latente tuberculose-infectie, zoals een positieve test voor de afgifte van γ-interferon, bij screening.
  9. Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV), het hepatitis C-virus (HCV) bij screening. Proefpersonen die HBsAg-positief en/of HBcAb-positief maar HBV-DNA-negatief zijn, en/of HCVAb-positief maar HCV-RNA-negatief zijn, mogen worden ingeschreven (als het locatierapport een reeks referentiewaarden bevat, is de bovengrens van normaal voor HBV -DNA- en HCV-RNA-tests zijn gebaseerd op de testwaarden van elke locatie, en hoger dan de bovengrens van testwaarden wordt gedefinieerd als "positief"; Als het locatierapport alleen "negatief/positief" aangeeft, is het positieve gebaseerd op het resultaat van het testrapport).
  10. Bekende serum-HIV-virus-antilichaam-positiviteit of geschiedenis van actieve HIV-infectie, evenals syfilis-antilichaam-positief.

  11. Heeft de volgende behandelingen ontvangen binnen het voorgeschreven tijdsbestek voorafgaand aan de conditionerende chemotherapie:

      1. Autologe/allogene hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 3 maanden ontvangen;
      2. Ontvangen ultraviolette stralingstherapie binnen 6 weken;
      3. Macromolecuultherapie ontvangen (exclusief monoklonale anti-CD20-antilichamen) binnen 4 weken of 3 halfwaardetijden (welke van de twee langer is); Ontvangen anti-CD20-monoklonale antilichaamtherapie binnen 4 weken;
      4. Een op kleine moleculen gerichte therapie ontvangen binnen 2 weken of 3 halfwaardetijden (welke van de twee langer is);
      5. Grote operatie of levende vaccinatie binnen 4 weken;
      6. Binnen 4 weken een proefbehandeling gekregen (behalve in de definitieve placebocontrolegroep);
  12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
  13. Gebruik van gelijktijdige medicatie/gelijktijdige behandelingen die uitdrukkelijk verboden zijn door het protocol tijdens de screeningsperiode.
  14. Aanwezigheid van een levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdisfunctie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon of de naleving van het onderzoek kan beïnvloeden.