F01 nel trattamento del lupus eritematoso sistemico refrattario da moderato a grave

Criterio di inclusione:

- I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati nello studio:

1. Età ≥18 e ≤65 anni, sesso illimitato.

2. I soggetti con LES refrattario da moderato a grave devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

   • Diagnosi di LES almeno 24 settimane prima dello screening in conformità con i criteri di classificazione del LES allo screening della European Federation of Rheumatological Societies (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019;
   • I candidati devono soddisfare uno dei seguenti criteri allo screening: a. positivo agli anticorpi antinucleari (ANA); B. Anticorpo anti-dsDNA positivo;c. Anticorpo anti-Smith positivo;
   • Punteggio SLEDAI-2000 ≥ 8 allo screening

3. Hanno ricevuto dosi standard adeguate di glucocorticoidi, antimalarici, immunosoppressori/immunomodulatori e almeno un agente biologico per almeno 2 mesi prima dello screening, con una dose stabile > malattia rimasta attiva dopo 2 settimane di trattamento. I glucocorticoidi orali devono soddisfare i seguenti requisiti: 1) Prednisone (o equivalente) ≥ 7,5 mg/giorno e ≤ 60 mg/giorno. 2) Se utilizzato in combinazione con immunosoppressori e/o farmaci biologici, non è richiesta una dose giornaliera minima di glucocorticoidi. La routine del sangue entro 7 giorni dalla chemioterapia di condizionamento con irrigazione trasparente soddisfa i seguenti requisiti:

   • Valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L;
   • Emoglobina (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Conta piastrinica (PLT) ≥ 50×109/L.

4. Adeguata funzionalità epatica, renale, polmonare e cardiaca, definita come:

   1. ALT e AST sierici ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma;
   2. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, dove la bilirubina totale deve essere ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma;
   3. clearance della creatinina (stimata con la formula di Cockcroft Gault) (Appendice 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Saturazione di ossigeno ≥ 92% in condizioni non ossigenate con ventilazione interna; Nessun versamento pleurico clinicamente significativo;
   5. frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%; Ecocardiografia per confermare l'assenza di versamento pericardico; Non sono stati riscontrati risultati anormali clinicamente significativi all’ECG.
5. I soggetti che ricevono una terapia di supporto del fattore di crescita ematopoietico, comprendente eritropoietina (EPO), fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) e agonisti piastrinici (TPO), ecc., devono avere un Intervallo di 2 settimane tra l'ultima terapia di supporto del fattore di crescita e la valutazione del periodo di screening; I pazienti che ricevono trasfusioni di emoderivati ​​devono trascorrere almeno 1 settimana tra la valutazione delle piastrine di screening e l'ultima trasfusione di piastrine e almeno 2 settimane tra la valutazione dell'emoglobina di screening e l'ultima trasfusione di globuli rossi.
6. Durante il periodo di screening, le donne potenzialmente fertili devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero (le donne che sono state sterilizzate chirurgicamente o in postmenopausa da almeno 2 anni sono considerate non potenzialmente fertili). I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto il periodo dello studio clinico e per 1 anno dopo l'ultima dose del trattamento in studio; Allo stesso tempo, dovrebbe essere assunto l’impegno a non donare ovociti (ovociti, ovociti)/sperma per la riproduzione assistita entro 1 anno dall’ultimo trattamento in studio.
7. Partecipare volontariamente agli studi clinici e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno ammessi a questo studio clinico:

  1. Allergie note, ipersensibilità, intolleranza o controindicazioni a F01 o a qualsiasi ingrediente di farmaci che possono essere utilizzati nello studio (inclusi fludarabina, ciclofosfamide, tocilizumab) o soggetti che hanno avuto gravi reazioni allergiche in passato.
  2. Nefrite da lupus grave (definita come proteine ​​urinarie >6 g/24 ore o creatinina sierica >2,5 mg/dl o 221μmol/L) entro 3 mesi prima dello screening, o che necessitano di nefrite attiva con farmaci vietati dal protocollo, o che richiedono emodialisi o trattamento con prednisone ≥100 mg/giorno o glucocorticoidi equivalenti ≥per 14 giorni.
  3. Anamnesi precedente o alterazioni patologiche di malattie del sistema nervoso centrale clinicamente significative, incluse ma non limitate a encefalopatia lupica, convulsioni, accidente cerebrovascolare (ischemia/emorragia), demenza, malattia cerebellare, sindrome da encefalopatia organica, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale o malattia psichiatrica .
  4. In combinazione con gravi malattie polmonari, come l'ipertensione polmonare con classificazione funzionale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità ≥ livello 3, che richiede ossigenoterapia con una maschera di accumulo di ossigeno o un ventilatore non invasivo o invasivo per assistere la respirazione allo screening;

  5. Funzione cardiovascolare instabile:

     1. Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening;
     2. Angina instabile nei 3 mesi precedenti lo screening;
     3. Aritmie cardiache incontrollate e clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsione di punta);
     4. Mobitz tipo II. blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado;
     5. Classe ≥ 3 della New York Cardiac Function Association: insufficienza cardiaca congestizia;
     6. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) o concomitante crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
  6. Pazienti con una storia di tumori maligni concomitanti, inclusa polimiosite/dermatomiosite associata al tumore. Sono esclusi i pazienti con cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice, cancro locale della prostata, cancro della vescica a basso stadio, carcinoma duttale in situ o pazienti che non hanno evidenza di recidiva negli ultimi 2 anni e non necessitano di trattamento .
  7. Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica attiva non controllata o altre infezioni che richiedono un trattamento con antibiotici per via endovenosa, farmaci antivirali o antifungini entro 14 giorni prima della chemioterapia di condizionamento; Tuttavia, questi farmaci possono essere utilizzati per il trattamento profilattico (compreso l'uso endovenoso).
  8. Rischio di tubercolosi attiva allo screening, indipendentemente dal completamento di un trattamento adeguato, inclusa la presenza di segni o sintomi di tubercolosi attiva (come febbre, tosse, sudorazione notturna e perdita di peso) come valutato dallo sperimentatore allo screening; Imaging del torace (ad es. Radiografia del torace, TAC del torace) documentato allo screening o in qualsiasi momento entro 6 mesi prima dello screening che mostri tubercolosi attiva; Prova di infezione tubercolare latente, come un test di rilascio dell'interferone γ positivo, allo screening.
  9. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) allo screening. I soggetti che sono HBsAg positivi e/o HBcAb positivi ma HBV-DNA negativi, e/o HCVAb positivi ma HCV-RNA negativi possono essere arruolati (se il referto del centro include un intervallo di valori di riferimento, il limite superiore della norma per l'HBV -I test del DNA e dell'HCV-RNA si basano sui valori del test di ciascun sito e un valore superiore al limite superiore dei valori del test è definito come "positivo"; se il referto del sito mostra solo "negativo/positivo", il positivo si basa su il risultato del rapporto di prova).
  10. Positività nota agli anticorpi del virus HIV nel siero o storia di infezione attiva da HIV, nonché positività agli anticorpi della sifilide.

  11. Ha ricevuto i seguenti trattamenti entro il periodo di tempo prescritto prima della chemioterapia condizionante:

      1. Ricevuto trapianto autologo/allogenico di cellule staminali emopoietiche entro 3 mesi;
      2. Ha ricevuto la radioterapia ultravioletta entro 6 settimane;
      3. Ricetta terapia con macromolecole (esclusi gli anticorpi monoclonali anti-CD20) entro 4 settimane o 3 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo); Ha ricevuto terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 entro 4 settimane;
      4. Ha ricevuto una terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane o 3 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
      5. Intervento chirurgico maggiore o vaccinazione con vivo entro 4 settimane;
      6. Ha ricevuto un trattamento di prova entro 4 settimane (eccetto nel gruppo di controllo placebo definitivo);
  12. Donne in gravidanza o in allattamento.
  13. Utilizzo di farmaci/trattamenti concomitanti espressamente vietati dal protocollo durante il periodo di screening.
  14. Presenza di qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza del soggetto o sulla conformità allo studio.