F01 vid behandling av måttlig till svår refraktär systemisk lupus erythematosus

Inklusionskriterier:

- Deltagare måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att bli registrerade i studien:

1. Ålder ≥18 och ≤65 år, obegränsat med kön.

2. Försökspersoner med måttlig till svår refraktär SLE måste uppfylla alla följande kriterier:

   • Diagnos av SLE minst 24 veckor före screening i enlighet med European Federation of Rheumatological Societies (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019 SLE-klassificeringskriterier vid screening;
   • Sökande måste uppfylla något av följande kriterier vid screening: a. positiv för antinukleär antikropp (ANA); b. Positiv anti-dsDNA-antikropp;c. Positiv anti-Smith-antikropp;
   • SLEDAI-2000 poäng ≥ 8 vid visning

3. Har fått adekvata standarddoser av glukokortikoider, antimalariamedel, immunsuppressiva/immunomodulatorer och minst ett biologiskt medel under minst 2 månader före screening, med en stabil dos > sjukdomen förblir aktiv efter 2 veckors behandling. Orala glukokortikoider måste uppfylla följande krav: 1) Prednison (eller motsvarande) ≥ 7,5 mg/dag och ≤ 60 mg/dag. 2) När det används i kombination med immunsuppressiva medel och/eller biologiska läkemedel finns det inget minimikrav på daglig dos för glukokortikoider. Blodrutinen inom 7 dagar efter klar genomdränkande konditionerande kemoterapi uppfyller följande krav:

   • Absolut neutrofilvärde (ANC) ≥ 1,5×109/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L;
   • Trombocytantal (PLT) ≥ 50×109/L.

4. Tillräcklig lever-, njur-, lung- och hjärtfunktion, definierad som:

   1. Serum ALT och ASAT ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen;
   2. Total bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen, förutom för patienter med Gilberts syndrom, där total bilirubin måste vara ≤ 3,0 gånger den övre normalgränsen;
   3. kreatininclearance (uppskattad enligt Cockcroft Gaults formel) (bilaga 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Syremättnad på ≥ 92 % i icke-syresatta förhållanden under inomhusventilation; Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning;
   5. Vänster kammare ejektionsfraktion ≥ 50 %; ekokardiografi för att bekräfta frånvaron av perikardiell effusion; Det fanns inga kliniskt signifikanta onormala fynd på EKG.
5. Patienter som får hematopoetisk tillväxtfaktorstödjande terapi, inklusive erytropoietin (EPO), granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) och trombocytagonister (TPO), etc., måste ha en 2 veckors mellanrum mellan den sista tillväxtfaktorstödjande behandlingen och utvärderingen av screeningperioden; Patienter som får blodprodukttransfusioner bör ha minst 1 vecka mellan screening av trombocytutvärderingen och den sista trombocyttransfusionen, och minst 2 veckor mellan screeninghemoglobinbedömningen och den senaste transfusionen av röda blodkroppar.
6. Under screeningsperioden måste kvinnliga försökspersoner i fertil ålder ha ett negativt serumgraviditetstestresultat (kvinnor som har varit kirurgiskt steriliserade eller postmenopausala i minst 2 år anses inte vara fertila). Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner måste använda en mycket effektiv preventivmetod under hela den kliniska studieperioden och i 1 år efter den sista dosen av studiebehandlingen; Samtidigt bör ett åtagande göras att inte donera ägg (oocyter, oocyter)/spermier för assisterad befruktning inom 1 år efter den senaste studiebehandlingen.
7. Delta frivilligt i kliniska prövningar och underteckna informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som uppfyller något av följande uteslutningskriterier kommer inte att antas till denna kliniska studie:

  1. Kända allergier, överkänslighet, intolerans eller kontraindikationer mot F01 eller någon ingrediens i läkemedel som kan användas i studien (inklusive fludarabin, cyklofosfamid, tocilizumab), eller försökspersoner som tidigare haft svåra allergiska reaktioner.
  2. Svår lupus nefrit (definierad som urinprotein >6g/24 timmar eller serumkreatinin >2,5mg/dL eller 221μmol/L) inom 3 månader före screening, eller som kräver aktiv nefrit med läkemedel som är förbjudna enligt protokollet, eller som kräver hemodialys eller behandling med prednison ≥100 mg/d eller motsvarande glukokortikoider ≥i 14 dagar.
  3. Tidigare historia eller patologiska förändringar av kliniskt signifikanta sjukdomar i centrala nervsystemet, inklusive men inte begränsat till lupusencefalopati, kramper, cerebrovaskulär olycka (ischemi/blödning), demens, cerebellär sjukdom, organiskt encefalopatisyndrom, encefalit, vaskulit i centrala nervsystemet eller psykiatrisk sjukdom .
  4. Kombinerat med allvarliga lungsjukdomar, såsom pulmonell hypertoni med Världshälsoorganisationens funktionsklassificering ≥ nivå 3, som kräver syrgasbehandling med syrgaslagringsmask eller icke-invasiv eller invasiv ventilator för att underlätta andningen vid screening;

  5. Instabil kardiovaskulär funktion:

     1. Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening;
     2. Instabil angina inom 3 månader före screening;
     3. Okontrollerade, kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ihållande ventrikulär takykardi, ventrikulärt flimmer, torsades de pointes);
     4. Mobitz typ II. andra gradens eller tredje gradens atrioventrikulära blockering;
     5. New York Cardiac Function Association Klass ≥ 3 kongestiv hjärtsvikt;
     6. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) eller samtidig hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati;
  6. Patienter med en historia av samtidig malignitet, inklusive tumörassocierad polymyosit/dermatomyosit. Patienter med icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, lokal prostatacancer, blåscancer i lågstadiet, duktalt karcinom in situ eller patienter som inte har några tecken på återfall under de senaste 2 åren och inte behöver behandling är uteslutna. .
  7. Okontrollerad aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell infektion eller andra infektioner som kräver behandling med intravenösa antibiotika, antivirala eller svampdödande läkemedel inom 14 dagar före genomdränkande konditionerande kemoterapi; Dessa läkemedel kan dock användas för profylaktisk behandling (inklusive intravenös användning).
  8. Risk för aktiv tuberkulos vid screening, oavsett slutförande av adekvat behandling, inklusive närvaro av tecken eller symtom på aktiv tuberkulos (såsom feber, hosta, nattliga svettningar och viktminskning) enligt bedömningen av utredaren vid screeningen; Bröstavbildning (t.ex. lungröntgen, CT-skanning av bröstet) dokumenterad vid screening eller när som helst inom 6 månader före screening som visar aktiv tuberkulos; Bevis på latent tuberkulosinfektion, såsom ett positivt γ-interferonfrisättningstest, vid screening.
  9. Aktivt hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) infektion vid screening. Försökspersoner som är HBsAg-positiva och/eller HBcAb-positiva men HBV-DNA-negativa och/eller HCVAb-positiva men HCV-RNA-negativa tillåts registreras (om platsrapporten innehåller ett intervall av referensvärden, den övre normalgränsen för HBV -DNA- och HCV-RNA-tester är baserade på testvärdena för varje plats, och högre än den övre gränsen för testvärden definieras som "positiv" Om platsrapporten endast visar "negativ/positiv" baseras det positiva på testrapportens resultat).
  10. Känd serum HIV-virus antikroppspositivitet eller historia av aktiv HIV-infektion, såväl som syfilisantikroppspositiv.

  11. Fick följande behandlingar inom den föreskrivna tidsramen innan genomdränkande konditionerande kemoterapi:

      1. Fick autolog/allogen hematopoetisk stamcellstransplantation inom 3 månader;
      2. Fick ultraviolett strålbehandling inom 6 veckor;
      3. Fick makromolekylbehandling (exklusive monoklonala antikroppar mot CD20) inom 4 veckor eller 3 halveringstider (beroende på vilket som är längre); Erhöll anti-CD20 monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor;
      4. Fick målinriktad behandling med små molekyler inom 2 veckor eller 3 halveringstider (beroende på vilket som är längre);
      5. Större operation eller levande vaccination inom 4 veckor;
      6. Fick en provbehandling inom 4 veckor (förutom i den definitiva placebokontrollgruppen);
  12. Gravida eller ammande kvinnor.
  13. Användning av samtidig medicinering/samverkande behandlingar som är uttryckligen förbjuden enligt protokollet under screeningsperioden.
  14. Närvaro av någon livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan påverka försökspersonens säkerhet eller studieefterlevnad.