F01 til behandling af moderat til svær refraktær systemisk lupus erythematosus

Inklusionskriterier:

- Deltagerne skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Alder ≥18 og ≤65 år, køn ubegrænset.

2. Personer med moderat til svær refraktær SLE skal opfylde alle følgende kriterier:

   • Diagnose af SLE mindst 24 uger før screening i overensstemmelse med European Federation of Rheumatological Societies (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019 SLE-klassificeringskriterier ved screening;
   • Ansøgere skal opfylde et af følgende kriterier ved screeningen: a. positiv for antinukleært antistof (ANA); b. Positivt anti-dsDNA-antistof;c. Positivt anti-Smith antistof;
   • SLEDAI-2000 score ≥ 8 ved screening

3. Har modtaget tilstrækkelige standarddoser af glukokortikoider, antimalariamidler, immunsuppressiva/immunomodulatorer og mindst ét ​​biologisk middel i mindst 2 måneder før screening, med en stabil dosis > sygdom forbliver aktiv efter 2 ugers behandling. Orale glukokortikoider skal opfylde følgende krav: 1) Prednison (eller tilsvarende) ≥ 7,5 mg/dag og ≤ 60 mg/dag. 2) Når det anvendes i kombination med immunsuppressiva og/eller biologiske lægemidler, er der ingen minimumsdosis for glukokortikoider. Blodrutinen inden for 7 dage efter klar gennemvædende konditionerende kemoterapi opfylder følgende krav:

   • Absolut neutrofil værdi (ANC) ≥ 1,5×109/L;
   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 80 g/l;
   • Blodpladetal (PLT) ≥ 50×109/L.

4. Tilstrækkelig lever-, nyre-, lunge- og hjertefunktion, defineret som:

   1. Serum ALT og ASAT ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal;
   2. Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal, undtagen for patienter med Gilberts syndrom, hvor total bilirubin skal være ≤ 3,0 gange den øvre grænse for normal;
   3. kreatininclearance (estimeret ved Cockcroft Gaults formel) (bilag 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Iltmætning på ≥ 92 % under ikke-iltede forhold under indendørs ventilation; Ingen klinisk signifikant pleural effusion;
   5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50%; Ekkokardiografi for at bekræfte fraværet af perikardiel effusion; Der var ingen klinisk signifikante abnorme fund på EKG.
5. Forsøgspersoner, der modtager hæmatopoietisk vækstfaktor-støttende behandling, herunder erythropoietin (EPO), granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytmakrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og blodpladeagonister (TPO) osv., skal have en 2-ugers mellemrum mellem den sidste vækstfaktorstøttende terapi og screeningsperiodeevalueringen; Patienter, der modtager blodprodukttransfusioner, skal have mindst 1 uge mellem screening af blodpladevurdering og sidste blodpladetransfusion, og mindst 2 uger mellem screening af hæmoglobinvurdering og sidste røde blodlegemetransfusion.
6. I løbet af screeningsperioden skal kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder have et negativt serumgraviditetstestresultat (kvinder, der har været kirurgisk steriliseret eller postmenopausale i mindst 2 år, anses for ikke at være i den fødedygtige alder). Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner skal anvende en yderst effektiv præventionsmetode i hele den kliniske undersøgelsesperiode og i 1 år efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; Samtidig skal der gives tilsagn om ikke at donere æg (oocytter, oocytter)/sperm til assisteret reproduktion inden for 1 år efter sidste undersøgelsesbehandling.
7. Deltag frivilligt i kliniske forsøg og underskriv informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil ikke blive optaget i denne kliniske undersøgelse:

  1. Kendte allergier, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikationer over for F01 eller enhver ingrediens i lægemidler, der kan bruges i undersøgelsen (inklusive fludarabin, cyclophosphamid, tocilizumab), eller forsøgspersoner, der tidligere har haft alvorlige allergiske reaktioner.
  2. Alvorlig lupus nefritis (defineret som urinprotein >6g/24 timer eller serumkreatinin >2,5mg/dL eller 221μmol/L) inden for 3 måneder før screening, eller kræver aktiv nefritis med lægemidler, der er forbudt i henhold til protokollen, eller kræver hæmodialyse eller behandling med prednison ≥100 mg/d eller tilsvarende glukokortikoider ≥i 14 dage.
  3. Tidligere anamnese eller patologiske ændringer af klinisk signifikant sygdom i centralnervesystemet, herunder men ikke begrænset til lupus encefalopati, kramper, cerebrovaskulær ulykke (iskæmi/blødning), demens, cerebellar sygdom, organisk encefalopati syndrom, encephalitis, vaskulitis i centralnervesystemet eller psykiatrisk sygdom .
  4. Kombineret med alvorlige lungesygdomme, såsom pulmonal hypertension med Verdenssundhedsorganisationens funktionsklassifikation ≥ niveau 3, der kræver iltbehandling med en iltopbevaringsmaske eller ikke-invasiv eller invasiv ventilator for at hjælpe vejrtrækningen ved screening;

  5. Ustabil kardiovaskulær funktion:

     1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening;
     2. Ustabil angina inden for 3 måneder før screening;
     3. Ukontrollerede, klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes);
     4. Mobitz type II. anden grad eller tredje grad atrioventrikulær blokering;
     5. New York Cardiac Function Association Klasse ≥ 3 kongestiv hjerteinsufficiens;
     6. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) eller samtidig hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
  6. Patienter med en anamnese med samtidig malignitet, herunder tumor-associeret polymyositis/dermatomyositis. Patienter med ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen, lokal prostatacancer, lavt stadie blærekræft, duktalt carcinom in situ eller patienter, som ikke har haft tegn på tilbagefald inden for de seneste 2 år og ikke har behov for behandling, er udelukket. .
  7. Ukontrolleret aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel infektion eller andre infektioner, der kræver behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller svampedræbende lægemidler inden for 14 dage før kemoterapi med gennemvædende konditionering; Disse lægemidler kan dog bruges til profylaktisk behandling (herunder intravenøs brug).
  8. Risiko for aktiv tuberkulose ved screening, uanset afslutning af passende behandling, herunder tilstedeværelsen af ​​tegn eller symptomer på aktiv tuberkulose (såsom feber, hoste, nattesved og vægttab) som vurderet af investigator ved screening; Brystbilleddannelse (f.eks. røntgen af ​​thorax, CT-scanning af brystet) dokumenteret ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt inden for 6 måneder før screening, der viser aktiv tuberkulose; Bevis på latent tuberkuloseinfektion, såsom en positiv γ-interferonfrigivelsestest, ved screening.
  9. Aktiv hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) infektion ved screening. Forsøgspersoner, der er HBsAg-positive og/eller HBcAb-positive, men HBV-DNA-negative og/eller HCVAb-positive, men HCV-RNA-negative, får lov til at blive indskrevet (hvis lokalitetsrapporten indeholder en række referenceværdier, er den øvre normalgrænse for HBV -DNA- og HCV-RNA-test er baseret på testværdierne for hvert sted, og højere end den øvre grænse for testværdier er defineret som "positiv" Hvis stedets rapport kun viser "negativ/positiv", er den positive baseret på testrapportens resultat).
  10. Kendt serum HIV-virus-antistofpositivitet eller historie med aktiv HIV-infektion, såvel som syfilis-antistofpositiv.

  11. Modtog følgende behandlinger inden for den foreskrevne tidsramme forud for gennemblødende konditionerende kemoterapi:

      1. Modtog autolog/allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder;
      2. Modtog ultraviolet strålebehandling inden for 6 uger;
      3. Modtog makromolekylebehandling (eksklusive anti-CD20 monoklonale antistoffer) inden for 4 uger eller 3 halveringstider (alt efter hvad der er længst); Modtog anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger;
      4. Modtog målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger eller 3 halveringstider (alt efter hvad der er længst);
      5. Større operation eller levende vaccination inden for 4 uger;
      6. Modtog en forsøgsbehandling inden for 4 uger (undtagen i den definitive placebokontrolgruppe);
  12. Gravide eller ammende kvinder.
  13. Brug af samtidig medicin/samtidige behandlinger, som udtrykkeligt er forbudt i henhold til protokollen i screeningsperioden.
  14. Tilstedeværelse af enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsescompliance.