F01 no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico refratário moderado a grave

Critério de inclusão:

- Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem inscritos no estudo:

1. Idade ≥18 e ≤65 anos, sexo ilimitado.

2. Indivíduos com LES refratário moderado a grave devem atender a todos os seguintes critérios:

   • Diagnóstico de LES pelo menos 24 semanas antes da triagem de acordo com os critérios de classificação de LES de 2019 da Federação Europeia de Sociedades Reumatológicas (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) na triagem;
   • Os candidatos devem atender a um dos seguintes critérios na triagem: a. positivo para anticorpo antinuclear (ANA); b. Anticorpo anti-dsDNA positivo;c. Anticorpo anti-Smith positivo;
   • Pontuação SLEDAI-2000 ≥ 8 na triagem

3. Ter recebido doses padrão adequadas de glicocorticóides, antimaláricos, imunossupressores/imunomoduladores e pelo menos um agente biológico por pelo menos 2 meses antes da triagem, com uma dose estável> doença permanecendo ativa após 2 semanas de tratamento. Os glicocorticóides orais devem atender aos seguintes requisitos: 1) Prednisona (ou equivalente) ≥ 7,5 mg/dia e ≤ 60 mg/dia. 2) Quando usado em combinação com imunossupressores e/ou produtos biológicos, não há exigência de dose diária mínima para glicocorticóides. A rotina de sangue dentro de 7 dias após a quimioterapia condicionante de encharcamento atende aos seguintes requisitos:

   • Valor absoluto de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 80g/L;
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 50×109/L.

4. Função hepática, renal, pulmonar e cardíaca adequada, definida como:

   1. ALT e AST séricos ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal;
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior da normalidade, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, onde a bilirrubina total deve ser ≤ 3,0 vezes o limite superior da normalidade;
   3. depuração de creatinina (estimada pela fórmula de Cockcroft Gault) (Apêndice 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Saturação de oxigênio ≥ 92% em condições não oxigenadas sob ventilação interna; Sem derrame pleural clinicamente significativo;
   5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%; Ecocardiografia para confirmar ausência de derrame pericárdico; Não houve achados anormais clinicamente significativos no ECG.
5. Indivíduos recebendo terapia de suporte com fator de crescimento hematopoiético, incluindo eritropoietina (EPO), fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF) e agonistas de plaquetas (TPO), etc., devem ter um Intervalo de 2 semanas entre a última terapia de suporte com fator de crescimento e a avaliação do período de triagem; Os pacientes que recebem transfusões de hemoderivados devem ter pelo menos 1 semana entre a avaliação de triagem de plaquetas e a última transfusão de plaquetas, e pelo menos 2 semanas entre a avaliação de triagem de hemoglobina e a última transfusão de glóbulos vermelhos.
6. Durante o período de triagem, mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez (mulheres que foram esterilizadas cirurgicamente ou na pós-menopausa por pelo menos 2 anos são consideradas sem potencial para engravidar). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o período do estudo clínico e por 1 ano após a última dose do tratamento do estudo; Ao mesmo tempo, deve ser assumido o compromisso de não doar óvulos (oócitos, oócitos)/espermatozoides para reprodução assistida no prazo de 1 ano após o último tratamento do estudo.
7. Participar voluntariamente de ensaios clínicos e assinar o consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão admitidos neste estudo clínico:

  1. Alergias conhecidas, hipersensibilidade, intolerância ou contra-indicações ao F01 ou qualquer ingrediente de medicamentos que possam ser usados ​​no estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumabe) ou indivíduos que tiveram reações alérgicas graves no passado.
  2. Nefrite lúpica grave (definida como proteína na urina >6g/24 horas ou creatinina sérica >2,5mg/dL ou 221μmol/L) nos 3 meses anteriores à triagem, ou necessitando de nefrite ativa com medicamentos proibidos pelo protocolo, ou necessitando de hemodiálise ou tratamento com prednisona ≥100mg/d ou glicocorticóides equivalentes ≥por 14 dias.
  3. História prévia ou alterações patológicas de doença clinicamente significativa do sistema nervoso central, incluindo, entre outros, encefalopatia lúpica, convulsões, acidente vascular cerebral (isquemia/hemorragia), demência, doença cerebelar, síndrome de encefalopatia orgânica, encefalite, vasculite do sistema nervoso central ou doença psiquiátrica .
  4. Combinado com doenças pulmonares graves, como hipertensão pulmonar com classificação funcional da Organização Mundial de Saúde ≥ nível 3, necessitando de oxigenoterapia com máscara de armazenamento de oxigênio ou ventilador não invasivo ou invasivo para auxiliar a respiração na triagem;

  5. Função cardiovascular instável:

     1. Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem;
     2. Angina instável nos 3 meses anteriores à triagem;
     3. Arritmias cardíacas não controladas e clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pointes);
     4. Mobitz tipo II. bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau;
     5. Classe da New York Cardiac Function Association ≥ 3 insuficiência cardíaca congestiva;
     6. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) ou crise hipertensiva concomitante ou encefalopatia hipertensiva;
  6. Pacientes com histórico de malignidade concomitante, incluindo polimiosite/dermatomiosite associada a tumor. Pacientes com câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata local, câncer de bexiga em estágio inferior, carcinoma ductal in situ ou pacientes que não apresentam evidência de recorrência nos últimos 2 anos e não necessitam de tratamento são excluídos .
  7. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana ativa não controlada ou outras infecções que requerem tratamento com antibióticos intravenosos, medicamentos antivirais ou antifúngicos nos 14 dias anteriores à quimioterapia de condicionamento por imersão; No entanto, estes medicamentos podem ser utilizados para tratamento profilático (incluindo uso intravenoso).
  8. Risco de tuberculose ativa na triagem, independentemente da conclusão do tratamento adequado, incluindo a presença de sinais ou sintomas de tuberculose ativa (como febre, tosse, suores noturnos e perda de peso), conforme avaliado pelo investigador na triagem; Imagens de tórax (por exemplo, radiografia de tórax, tomografia computadorizada de tórax) documentadas na triagem ou a qualquer momento nos 6 meses anteriores à triagem mostrando tuberculose ativa; Evidência de infecção latente por tuberculose, como teste de liberação de interferon γ positivo, na triagem.
  9. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) na triagem. Indivíduos que são HBsAg positivos e/ou HBcAb positivos, mas HBV-DNA negativo, e/ou HCVAb positivos, mas HCV-RNA negativo podem ser inscritos (se o relatório do local incluir uma faixa de valores de referência, o limite superior do normal para HBV -Os testes de DNA e HCV-RNA são baseados nos valores de teste de cada local, e superiores ao limite superior dos valores de teste são definidos como "positivos" Se o relatório do local mostrar apenas "negativo/positivo", o positivo é baseado em; o resultado do relatório de teste).
  10. Positividade conhecida para anticorpos séricos contra o vírus HIV ou história de infecção ativa por HIV, bem como anticorpos para sífilis positivos.

  11. Recebeu os seguintes tratamentos dentro do prazo prescrito antes da quimioterapia de condicionamento encharcado:

      1. Recebeu transplante autólogo/alogênico de células-tronco hematopoiéticas dentro de 3 meses;
      2. Recebeu radioterapia ultravioleta dentro de 6 semanas;
      3. Recebeu terapia com macromoléculas (excluindo anticorpos monoclonais anti-CD20) dentro de 4 semanas ou 3 meias-vidas (o que for mais longo); Recebeu terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20 em 4 semanas;
      4. Recebeu terapia direcionada a moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou 3 meias-vidas (o que for mais longo);
      5. Cirurgia de grande porte ou vacinação viva dentro de 4 semanas;
      6. Recebeu um tratamento experimental dentro de 4 semanas (exceto no grupo de controle definitivo com placebo);
  12. Mulheres grávidas ou lactantes.
  13. Uso de medicamentos/tratamentos concomitantes expressamente proibidos pelo protocolo durante o período de triagem.
  14. Presença de qualquer doença, condição médica ou disfunção de sistema orgânico com risco de vida que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do sujeito ou a adesão ao estudo.